5.5. Лекарственные вещества, содержащие семичленный гетероцикл

5.5.1. Антидепрессанты дибензазепинового ряда

Семичленные циклы с одним или двумя циклическими гетероатомами являются составной частью фармакологически ценных соединений. Так, производные азепина (семичленного гетероцикла, содержащего один циклический атом азота) известны как антидепрессанты. Замещенные тиепины (семичленный цикл с циклическим атомом серы) оказались интересны в качестве анестетиков, гипотензивных и антигистаминных средств. Соединения 1,4-диазепинового ряда (включающие два циклических атома азота) обладают свойствами транквилизаторов. Среди тиазепинов (в гетероцикле содержатся один атом серы и один - азота) найдены гипотензивные средства. Ряд дигидропроизводных -азепинов вошел в медицинскую практику благодаря сильновыраженным свойствам снимать у

больных с психическими расстройствами депрессивные состояния. Типичными представителями этого класса антидепрессантов являются дезипрамин (1), имипрамин (имизин, 2) и другие препараты (3,4). Все они имеют при циклическом атоме азота аминопропильную группу с различными заместителями. Установлено, что некоторые из указанных препаратов снимают депрессию за счет ингибирования обратного захвата нейроном медиаторных моноаминов:

Ниже представлена схема синтеза дезипрамина (1) и лофепрамина (3), которая начинается с формирования семичленного дигидроазепинового цикла (соединение 7) внутримолекулярной электрофильной конденсацией диариламина (6), получаемого из амина (5). После восстановления карбонильной группы до метиленовой проводят N-алкилирование диазепина (8) 3-хлор-пропанолом. В полученном спирте (9) замещают ОН-группу на хлор, а затем вводят метиламинную группу, синтезируя таким образом дезипрамин (1). N-Алкилированием -хлорфенацилбромидом получают еще один антидепрессант - лофепрамин (3):

Иногда замена азепинового фрагмента на циклогептановый не приводит к потере антидепрессантных свойств (сравните строение имипрамина и амитриптилина (10)

Следует отметить, что антидепрессант (10) (амитриптилин, триптизол) содержит дифенилметиленовый фрагмент, что сближает его с фармакологическим блоком лекарственных веществ, которые имеют в своей структуре “магическую группу” производных дифенилметанов (см. разд. 4 2). Подобное структурное сходство в некоторой степени подтверждается заметным седативным и холинолитическим действием, появляющимся у триптизола (10).