Прикладная органическая химия: ХИМИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ И МЕДИЦИНСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Лекарственные вещества появляется в результате усилий профессиональных исследователей - химиков, которые их синтезируют, а также биологов и врачей, которые выявляют возможность их применения в медицине. Хотя такие исследования дороги и утомительны, зачастую это единственный путь к уменьшению страданий, вызванных болезнями. Значительный прогресс достигнут в борьбе с инфекционными заболеваниями, хотя для победы над такими инфекциями, как СПИД или грипп, потребуются еще значительные усилия. В других областях медицины успехи гораздо скромнее. Это касается лечения рака, сердечно-сосудистых заболеваний (гипертония, ишемическая болезнь), расстройств центральной нервной системы (эпилепсия, психические болезни) и некоторых других заболеваний.

Возможно два подхода к решению этих проблем. Первый, фундаментальный, но более сложный и трудоемкий путь состоит в выяснении причин заболевания. Например, после того как было установлено, что диабет вызывается недостатком инсулина, стало возможным применять инсулин для лечения диабета. Тем не менее никто не знает, каковы биохимические причины, препятствующие синтезу инсулина в организме больных диабетом. Не существует и способов исцеления этой болезни. Поскольку наши знания о биохимической природе человеческого организма весьма ограничены, а техника исследований еще только развивается, особенных успехов на этом пути пока не достигнуто. Однако исследования должны продолжаться, так как многие проблемы, без сомнения, могут быть решены только на пути глубокого изучения природы заболеваний. Это, однако, не означает, что эмпирический подход не имеет права на существование.

Второй подход к созданию лекарств заключается в синтезе веществ со структурой, близкой к структуре уже известных лекарственных препаратов. Например, после установления строения пенициллина (см. гл. 1), появилась возможность химическим путем изменять или модифицировать отдельные фрагменты молекулы. Таким образом были созданы вещества даже более эффективные, чем сам пенициллин. После того как новое вещество синтезировано химиками, специалисты-биологи начинают изучать, ингибирует ли новый препарат размножение бактерий. Такой подход был применен при разработке множества аналогов пенициллина, сульфаниламидных препаратов и барбитуратов. Те из них, что оказались эффективными (а их единицы в сравнении с огромным числом синтезированных веществ), сегодня применяются в клинической практике. Встав на этот путь, приходится действовать наудачу, тем не менее при этом удается создавать новые лекарственные вещества.

В качестве примера химической модификации вещества с целью создания более эффективного лекарственного препарата рассмотрим реальную исследовательскую программу, финансируемую Национальным

институтом здравоохранения США. При этом подход к решению задачи весьма близок описанному выше. Речь идет о создании препарата для лечения эпилепсии, болезни, которой страдает 2 % населения США. У больных эпилепсией возникают судороги, а медикаменты, применяемые для борьбы с ними, называют против о судорожными препаратами. В настоящее время применяется около 15 веществ, но для многих пациентов они недостаточно эффективны, а некоторые из этих веществ вызывают нежелательные побочные явления.

Известно, что фенобарбитал обладает довольно сильным противосудорожным действием и уже много лет применяется при лечении эпилепсии. Недавно было также установлено, что вещество А (его полное название N-фенилимид 4-циклогексен-цис-1,2-дикарбоновой кислоты) также проявляет противосудорожную активность в опытах на животных, но эффективно только в концентрациях слишком высоких, чтобы его можно было использовать в качестве лекарства. Кроме того, это вещество токсично для животных. Заметим, что вещество А имеет структурное сходство с фенобарбиталом: оба они включают азотсодержащий гетероцикл с группами и соединенное с ним ароматическое кольцо:

Именно поэтому вещество А и было испытано на наличие у него противосудорожной активности. Испытания проводятся следующим образом. Известны вещества, вызывающие судороги у экспериментальных животных. Если перед введением стимулятора судорог животное получило противосудорожный препарат, скажем, фенобарбитал, судороги не возникают. Для выявления противосудорожной активности нескольким крысам вводят сначала проверяемое вещество, а немного позже — стимулятор судорог. Если судороги не возникают, значит, изучаемое вещество обладает противосудорожным действием.

Имея приведенную выше информацию о структуре и физиологической активности вещества А и учитывая, что часто незначительные изменения строения молекулы серьезно сказываются на биологической активности вещества, химики синтезировали близкие по структуре вещества с заместителями в ароматическом кольце. Ниже приедятся структуры трех таких соединений и результаты их испытаний на животных:

Обратите внимание, сколь значительные изменения биологической активности вызваны лишь перемещением группы

Имея эту информацию, можно приступить к синтезу новой серии веществ с такими же или другими группами в различных положениях молекулы, пытаясь добиться максимальной противосудорожной активности и минимальной токсичности. Возможно, одно из веществ окажется достаточно эффективным, чтобы быть проверенным на людях и со временем стать общеупотребительным лекарством. На схеме 2-2 показан типичный отчет о биологических испытаниях вещества.

Другой путь поиска полезных для каких-либо целей веществ — сплошная проверка (скрининг) всех вновь синтезируемых соединений, независимо от того, какова была первоначальная цель их синтеза. Например, когда химик, работающий в фармацевтической компании, синтезирует вещество для проверки его противораковых свойств, компания проверяет наличие у этого вещества также и противомикробной, противовирусной, фунгицидной активности, а также еще 30 или 40 видов биологической активности. Делается это для того, чтобы не пропустить вещество, которое будет полезным для решения медицинских задач. Исследователи, работающие в области чистой химии, также могут предоставить свои вещества для сплошного скрининга.

Лекарством становится в среднем лишь одно вещество из 8 000 подвергшихся испытаниям. Оно должно быть не только эффективным против болезни, но и иметь низкую острую и хроническую токсичность

Схема 2-2. Этапы разработки лекарства

(острая токсичность характеризует возможность отравления при однократном приеме вещества, хроническая - медленного отравления при многократном приеме). Токсичность также изучают на экспериментальных животных, и если вещество будет затем признано безопасным, оно попадает на клиническое изучение. Исследование эффективности и безопасности препарата это длительный и дорогостоящий процесс. Поэтому стоимость нового лекарства оказывается довольно высокой. Фармацевтические фирмы должны либо компенсировать расходы на исследования за счет высоких цен на выпускаемые лекарства, либо получать дотацию из государственного бюджета. Общество, желающее иметь эффективное здравоохранение, должно быть готово платить за это.