РЕАКЦИИ ГАЛОГЕНАЛКАНОВ

Реакции нуклеофильного замещения

Атом галогена в гало ген алканах может быть довольно легко замещен на целый ряд других атомов или групп. Общее уравнение этой реакции выглядит следующим образом:

Таблица 5-1. (см. скан) Некоторые нуклеофилы

В этом уравнении символ означает анион или молекулу, один из атомов которой имеет неподеленную электронную пару. Такая частица называется нуклеофилом (имеющей сродство к положительно заряженному ядру атома). Связь углерод—галоген полярна, и атом углерода несет частичный положительный заряд. Электроны нуклеофила атакуют положительно заряженный углеродный атом, что вызывает разрыв связи Атом галогена называют в этом случае уходящей группой. Нуклеофильная частица за счет своей неподеленной электронной пары образует связь с атомом углерода. Весь этот процесс называется реакцией нуклеофильного замещения, поскольку атом галогена подвергается замещению нуклеофильной группой или атомом. Реакция обозначается символом (от английских слов nucleophilic substitution). В табл. 5-1 перечислены некоторые нуклеофилы и продукты замещения, образующиеся при их взаимодействии с галогеналканами.

Обратите внимание, что с помощью реакции нуклеофильного замещения в молекулу можно вводить разнообразные функциональные группы. Кроме того, возможен обмен галогенов. Ниже приводится несколько примеров таких реакций.

Синтез иодалканов. Как Вы помните, иод не реагирует с алканами, поэтому иодалканы не могут быть получены прямым галогенированием алканов. Один из путей получения алкилиодидов — хлорирование или Хромирование алканов с последующим замещением хлора или брома на иод. При этом используется раствор иодида натрия в ацетоне:

Ацетон применяют в качестве растворителя, поскольку иодйд натрия в нем хорошо растворим, а бромид и хлорид натрия растворяются значительно хуже. Чтобы ион мог выступать в качестве нуклеофила, он должен находиться в растворе. Хлорид натрия выпадает в осадок, ион хлора выводится из сферы реакции, и равновесие смещается вправо. Таким образом, иодид образуется с высоким выходом.

Кроме того, иодалканы можно получать присоединением иодоводорода к алкенам (см. с. 126).

Синтез простых эфиров по Вильямсону. Алкоксид-анион (источником которого является алкоксид натрия получаемый из соответствующего спирта и металлического натрия) выступает в качестве нуклеофила в реакции с галогеналканом. В результате реакции образуется простой эфир. Этот синтез называется реакцией Вильямсона. Область его применения ограничивается первичными алкилгалогенидами, тогда как спирт, образующий алкоксид натрия, может иметь любую природу. Например:

Получение аминов. Аммиак реагирует с галогеналканами, образуя амины. Эти амины могут реагировать с другими галогеналканами, давая новые амины. В обоих случаях аминогруппа является нуклеофилом и замещает атом галогена. Если к атому азота уже присоединена алкильная группа, она сохраняется и в новой молекуле, как это происходит с метильной группой в примере б). В первоначально образующихся частицах атом азота образует четыре связи и имеет формальный заряд -Для того чтобы выделить из этих солей амин в виде свободного основания, требуется еще моль аммиака или другого основания.

Получеиие спиртов. Спирты можно получать взаимодействием галогеналканов с разбавленным водным раствором гидроксида натрия. Третичные галогеналканы реагируют даже с водой. Хотя вода и является слабым нуклеофилом, третичные атомы галогена замещаются очень легко. Например:

Получение нитрилов. Цианид-ион является сильным нуклеофилом и легко реагирует с галогеналканами. При этом образуются органические цианиды, обычно называемые нитрилами. Нитрилы редко используются как таковые, но из них можно реакцией гидролиза (кислотного

или щелочного) получать карбоновые кислоты, а восстановление нитрилов водородом в присутствии катализатора дает амины:

Обратите внимание, что нитрил, карбоновая кислота и амин имеют на один углеродный атом больше, чем исходный галогеналкан. Таким образом, меняя одну функциональную группу на другую, мы удлиняем углеродную цепь на один атом.

Механизм реакции нуклеофильного замещения. Нуклеофильное замещение может происходить по одному из двух различных механизмов в зависимости от природы галогеналкана, нуклеофила и условий проведения реакций. Ниже обсуждаются типичные случаи реализации каждого из механизмов.

Первый (одностадийный механизм) состоит в нуклеофильной атаке атома углерода со стороны, противоположной атому галогена (уходящей группе). Примером является взаимодействие цианид-иона с бромметаном:

Связь разрывается одновременно с образованием связи Если процессы образования и разрыва связей происходят одновременно, соответствующие механизмы реакций называются согласованными. Приведенная выше схема реакции отвечает механизму биомолекулярного нуклеофильного замещения Цифра 2 означает, что в реакции участвуют два реагента одновременно. Скорость реакции зависит как от концентрации галогеналкана, так и от концентрации нуклеофила.

При замещении по механизму происходит обращение конфигурации атома углерода (инверсия). Одновременно с нуклеофильной атакой и отщеплением иона галогена три других заместителя при атоме углерода меняют свое положение в пространстве («выворачиваются») с тем, чтобы образовать новый тетраэдр. Конфигурация атома углерода при этом изменяется на противоположную. Рис. 5-1 иллюстрирует механизм реакции оптически активного галогеналкана.

Рис. 5-1. Механизм реакции SN (конфигурация атома углерода меняется на противоположную) нуклеофил; 2 — уходящая группа

Тем не менее обозначение конфигурации (Лили может меняться, а может и не меняться при переходе от исходного галогеналкана к продукту реакции. Это связано с тем, что порядок" старшинства четырех заместителей может изменяться при введении новой группы.

Второй механизм — это мономолекулярное нуклеофильное замещение . В этом случае скорость реакции зависит от концентрации лишь одного из двух реагентов. Реакция протекает в две стадии, которые показаны ниже на примере взаимодействия трег-бутилбромида с гидрокси-дом натрия:

Нуклеофил не участвует в первой стадии, на которой происходит самопроизвольная диссоциация связи с образованием карбкатиона. Поскольку наиболее стабильны третичные карбкатионы, механизм чаще всего реализуется для третичных алки галогенидов.

Карбкатион имеет плоское строение и подход к нему нуклеофила с двух сторон равновероятен. Поэтому из оптически активного галогеналкана образуется рацемическая смесь (рис. 5-2).

Поскольку первая стадия является самой медленной (определяющей скорость) и протекает без участия нуклеофила, скорость реакции зависит только от концентрации галогеналкана и не зависит от концентрами нуклеофила.

Экспериментально установить, какой из механизмов реализуется в данной реакции, можно, исследовав влияние концентрации нуклеофила На скорость реакции. Для этого нужно провести реакцию с определенными концентрациями обоих реагентов, измеряя скорость образования

Рис. 5-2. Механизм реакции 51 (образуется рацемический продукт реакции) : 1 - нуклеофил; 2 — уходящая группа; 3 — промежуточный карбкатион

продуктов реакции и убыли реагентов. Затем следует повторить опыт с другой, скажем, вдвое большей концентрацией нуклеофила. Если реакция протекает по механизму удвоение концентрации нуклеофила вызовет удвоение скорости реакции. Если же реализуется механизм скорость реакции будет одинаковой в обоих опытах. Результаты такого кинетического эксперимента представлены в табл. 5-2.

Из табл. 5-2 видно, что при протекании реакции по механизму увеличение концентрации как бромалкана (опыты 1 и 2), так и щелочи (опыты 2 и 3) приводит к увеличению скорости реакции. Таким образом, скорость реакции зависит от концентрации обоих реагентов.

Если же реализуется механизм то увеличение концентрации бромалкана по-прежнему вызывает увеличение скорости реакции (опыты

Таблица 5-2. (см. скан) Кинетические данные для реакций типа протекающих по механизмам и

Таблица 5-3. (см. скан) Факторы, определяющие механизм реакции нуклеофильного замещения

4 и 5), тогда как от концентрации щелочи скорость реакции не зависит (опыты 4 и 6).

Возникает вопрос, можно ли, зная структуру реагентов, предсказать тип механизма? Ответ на этот вопрос утвердительный. В табл. 5-3 перечислены факторы, способствующие реализации того или иного механизма.

В крайних случаях, как, например, в двух приведенных ниже примерах, механизм реакции можно предсказать с уверенностью.

Однако во многих случаях одновременно действуют факторы, благоприятствующие и томй и другому механизму. При этом реализуется механизм, представляющий собой нечто среднее между механизмами Такая ситуация возможна, например, для вторичного галогеналкана, нуклеофила умеренной силы, и средней уходящей группы, когда реакция идет в довольно полярном растворителе:

В этом случае к моменту атаки нуклеофила связь может быть уже частично разорвана. Тогда механизм реакции можно характеризовать как на и на или как на и на в зависимости от степени разрыва связи на момент подхода нуклеофила.

Реакции нуклеофильногозамещения представляют собой процесс вытеснения связанного с атомом углерода атома галогена (или другой уходящей группы) богатой электронами частицей (нуклеофилом). Реакция может протекать по одностадийному механизму или по двухстадийному механизму через промежуточно образующийся катион.

Практически важные реакции нуклеофильиого замещения. Здесь представлены два осуществляемых в промышленности синтеза важных в практическом отношении веществ с использованием реакций нуклеофильного замещения. Первый пример — синтез лекарственного вещества димедрола, применяемого, в частности, при лечении аллергических заболеваний;

Полученный прямым галогенированием бромид вводят в реакцию со спиртом, являющимся слабым нуклеофилом (см. табл. 5-1). Реакция протекает по механизму 1. В результате образуется желаемое вещество — димедрол. Соль амина действием щелочи можно превратить в свободное основание, но в медицине димедрол используют в виде гидрохлорида. В гл. 13 будет более подробно рассказано о свойствах аминов и их солей.

Другой синтез, который мы обсудим, — синтез лекарственного вещества дихлоризопротеренола, которое использовалось как антиаритмическое и антигипертензивное вещество. Этот препарат относится к группе -адреноблокаторов:

На первой стадии первичный атом брома замещается довольно сильном нуклеофилом (группой ). Далее действием основания соль амина переводят в свободное состояние.

Дегидрогалогеиирование

Под дегидрогалогенырованием понимают реакцию отщепления в которой удаляются атомы галогена и водорода, находящиеся у сосед. них углеродцых атомов. При этом между атомами углерода возникает двойная связь. Реакция отщепления в целом рассмотрена в Приложении 1. Уравнение реакции дегидрогалогенирования в общем виде может быть записано таким образом:

Для проведения этой реакции можно использовать различные сильные основания, но наиболее удобным и эффективным реагентом является спиртовый раствор гидроксида калия. Следует иметь в виду, что в отличие от этого реагента, водный раствор гидроксида натрия вызывает замещение атома галогена на гидроксильную группу (см. стр. 133).

Вообще, поскольку нуклеофильность и основность тесно связаны между собой, реакции нуклеофильного замещения и отщепления часдо протекают параллельно, особенно если используется сильное основание. Обычно одна из этих двух реакций является основной и мы сосредоточим свое внимание именно на таких случаях:

В примере в) имеется две различные возможности отщепления бромоводорода, приводящие к двум различным алкенам. В таких случаях преимущественно образуется алкен с наиболее замещенной двойной связью, т. е. алкен, имеющий максимально возможное число заместителей непосредственно у атомов углерода, образующих двойную связь. Из двух возможных продуктов реакции в) первый имеет два заместителя у атомов углерода, образующих двойную связь, а второй — лишь один:

Чтобы правильно определить, какой из возможных алкенов будет основным продуктом реакции, поступайте следующим образом:

1. Изобразите все возможные варианты образования двойной связи между атомом углерода, соединенным с атомом галогена, и соседними углеродными атомами. В примере, который мы разберем, имеется три таких варианта:

2. Обведите в рамку атомы углерода, связанные двойной связью:

3. Обведите алкильные заместители, присоединенные к группе

4. Выберите из всех возможных вариантов структуру наиболее замещенного алкена. При этом не имеет значения размер алкильных групп, важно только их количество. Основным продуктом реакции отщепления будет изомер а).

Один из возможных механизмов реакции дегалогенирования — бимолекулярное отщепление (от английского слова elimination - отщепление). Это одностадийный процесс, в котором основание атакует атом водорода и одновременно происходит смещение электронов, показанное ниже стрелками:

Схема 5-1. Получение и реакции галогеиалканов

Для того чтобы реакция осуществилась, необходима анти-ориентация атомов водорода и галогена. Скорость реакции зависит как от концентрации галогеналкана, так концентрации основания.

Основания вызывают отщепление галогеноводородов от галогеиалканов. При зтом возникает двойная углерод-углеродная связь и образуется апкен. Если возможно образование нескольких изомерных алкенов, преимущественно образуется алкен, имеющий наибольшее число заместителей у атомов углерода, связанных двойной связью.