3. Две функции регрессии для кинетической модели

В литературе по фармакологии обсуждалось несколько кинетических моделей совместного действия лекарственных препаратов, к которым могут быть применены методы стохастической аппроксимации.

В этом параграфе мы рассмотрим простую модель антагонизма конкурентного типа и покажем, как можно использовать для анализа модели метод Роббинса — Монро. Эти задачи рассматривались Перрином [1] и Эплингом [1].

а) Антагонизм конкурентного типа. Предположим, что лекарственный препарат, — будем называть его «агонистом» — вызывает некоторую, поддающуюся количественной оценке биологическую реакцию в организме путем непосредственного соединения со специфической группой рецепторов в данном организме. Предположим также, что вызываемая им реакция характеризуется возрастающей функцией на некотором отрезке от доли рецепторов, соединившихся с «агонистом». Предположим далее, что второй лекарственный препарат, «антагонист», может соединяться с рецепторами того же самого типа, инактивируя их или делая их недоступными для «агониста». Итак, если два лекарственных препарата вводятся совместно, «антагонист» заметно уменьшает долю рецепторов, соединяющихся с «агонистом», и таким образом подавляет реакцию. Такую модель часто рассматривают

для анализа антагонизма конкурентного типа между лекарственными препаратами. В следующем пункте эта задача формулируется математически и показывается, как можно использовать для ее анализа метод Роббинса — Монро.

b) Математическая формулировка. Рассмотрим два семейства случайных величин с распределениями, математическими ожиданиями и дисперсиями , соответственно. Предположим, что обладают следующими свойствами:

(i) является строго монотонно возрастающей непрерывной функцией от х.

(ii) Для любого заданного действительного а существует пара такая, что

Обозначим общее значение через и пусть последовательность положительных чисел, обладающая следующими свойствами:

Пары экспериментов проводятся последовательно следующим образом. Пусть два произвольных начальных уровня, а наблюдаемые значения. Проведем пару экспериментов на уровнях определенных следующим образом:

где

Вообще пусть обозначают уровни пары экспериментов, а обозначают наблюдаемые реакции при этой паре экспериментов. Положим

Тогда уровни для пары экспериментов равны

Допустим, что и независимы для данных Пусть

Существуют положительные константы такие, что

При этих условиях далее показывается, что последовательности и определяемые условием (3), сходятся в среднеквадратичном и с вероятностью единица к соответственно и что с вероятностью единица. Предположим, что с вероятностью единица сходятся к пределам По определению

для всех отсюда Если например то а в силу строгой монотонности окрестности 0] для некоторого существуют и положительное такие, что

для всех с вероятностью, большей, чем 1—6. Но так как это означает, что

где не сходится к действительному числу. Мы пришли к противоречию. Таким образом, если сходятся, то они должны сходиться к 0, и задаваемым условием (1).

Для каждого возможного определим семейство случайных величин

Функция является строго монотонно возрастающей от дисперсия

с) Одномерная стохастическая аппроксимация. Построим последовательность , в которой выбрано произвольно, а следующие уровни определяются рекуррентно с помощью соотношения

где наблюдаемая реакция на уровне Для каждого фиксированного а правило устанавливает взаимно однозначное соответствие между возможными последовательностями определенными выше, и последовательностью определенной формулой (6). Сходимость к нулю эквивалентна сходимости Семейство случайных величин очевидно, удовлетворяет всем условиям теоремы Дворецкого, за исключением, быть может, условия (4), которое также оказывается справедливым и может быть проверено следующим образом:

Так как то последовательность Роббинса — Монро определенная равенством (6), сходится к нулю в среднеквадратичном и с вероятностью единица. Таким образом, для любого начального уровня существуют (зависящие от этого начального уровня), такие, что сходится к в среднеквадратичном и с вероятностью единица. Равенство имеет место с вероятностью единица по предположению (1).

Итак, построение процедуры решения задачи о двух кривых регрессии эквивалентно построению одномерного разностного процесса, из сходимости которого к нулю и следует требуемый результат.

Аналогичным образом можно рассмотреть случай, когда в кинетической модели используется более двух лекарственных препаратов, и определить эффективные уровни доз, как это было сделано в случае в проведенном выше рассуждении.