Вероятностные модели клеточного цикла и его управления

Как отмечалось ранее, какую бы модель мы ни выбрали для описания поведения клеток во время клеточного цикла, в нее должен быть каким-то образом введен стохастический (вероятностный) фактор. Простейший вариант — это предположение, что молекулярные осцилляторы, ответственные за ритмическое поведение отдельной клетки, имеют различные фазы и частоты, так что суммарным результатом их активности оказывается «шумовой» цикл (Engleberg, 1968). Такая модель была бы детерминированной на молекулярном уровне и не рассматривала бы случайных процессов, таких, как спонтанная диссоциация комплексов репрессор — оператор или других молекулярных ассоциаций, участвующих в регуляции, флуктуаций скоростей реакций, обусловленных изменениями температуры, частоты столкновений, ориентации реагирующих молекул и т.д. Поскольку на молекулярном уровне картина биохимических процессов, происходящих в клетке, оказывается по своей природе «шумовой» (особенно если в этих процессах участвует мало молекул, как в случае процессов, регулирующих активность генов), то, по-видимому, наиболее естественно предположить, что стохастический фактор вводится главным образом на этом уровне. Согласно крайней точке зрения, детерминированные элементы клеточного поведения отсутствуют вообще в том смысле, что на осциллятор не накладывается никаких динамических ограничений, детерминирующих определенную форму колебаний с данной частотой и амплитудой. Можно считать, например, что клетка разделится, когда произойдет ряд событий, каждое из которых имеет данную вероятность появления как функцию времени, и что эти события могут происходить в любом порядке. Такая модель не предполагает существования причинного цикла в клетках, так как не налагает никаких ограничений на упорядоченность событий. Подобный поход был использован Раном (Rahn, 1932), что дало распределение вероятностей для времени генерации клеток, не очень хорошо соответствующее экспериментальным данным; такое соответствие можно было бы получить, сделав ряд дальнейших допущений, например присвоив разные вероятности разным событиям. Наиболее серьезным возражением против данного подхода представляется отсутствие в такой модели определенной S-фазы, за которой следует фаза

что противоречит подавляющему большинству экспериментов. Кендолл (Kendall, 1948) модифицировал эту модель, предположив, что события, составляющие цикл, хотя и определяются зависящими от времени вероятностями, происходят тем не менее последовательно. Тогда действительно появляется цикл, но корреляция между одним циклом и следующим не обязана существовать, так как после окончания цикла процесс каждый раз начинается заново и никакого влияния одного цикла на другой не существует. Для динамического осциллятора это не так, поскольку его поведение зависит от начальных условий и степени устойчивости процесса. Известно, что времена генерации материнских и дочерних клеток скоррелированы, и поэтому, как показано рядом авторов (Schaechter et al., 1962; Powell, Errington, 1963; Kubitschek, 1966), требуется ввести некоторую связь между генерациями. Это может быть сделано различными способами, как описано Марром, Пэйнтером и Нильсоном (Магг, Painter, Nilson, 1959) в статье, где построена очень общая вероятностная модель, весьма удачно описывающая клеточный цикл.

Все имеющиеся модели клеточного цикла, за исключением модели Рана (Rahn, 1932), явно или неявно предполагают существование каких-то часов — постулат, который выводится из последовательного характера процесса, происходящего от одного клеточного деления до другого. Однако если решающий шаг в этой последовательности управляется чисто случайным событием, то можно задать вполне законный вопрос: проходят ли растущие и делящиеся клетки цикл? Доказательство того, что в эукариотическом ядре это действительно так, представлено в интересной статье Смита и Мартина (Smith, Martin, 1973). Согласно этим авторам, данные, полученные для распределения времен генерации в культурах различных типов клеток, решительно указывают на то, что действительно имеется случайное событие, которое управляет переходом клеток из некоторой стадии фазы в детерминированную последовательность событий, ведущих к окончанию митоза. Хотя сама эта последовательность и стохастическая, она значительно более организована во времени, чем случайные инициирующие события, определяющие переход, на основании чего авторы считают необходимым ввести в фазу недетерминированное состояние А. Такое предположение очень интересно видоизменяет основную концепцию клеточного цикла, локализуя практически весь шум в одном событии, вместо того чтобы распределять его равномерно по всему циклу. Однако проблема построения модели, которая объясняла бы как устойчивость роста и процесса деления, так и их стохастические свойства, по-прежнему остается нерешенной. Я снова вкратце остановлюсь на этом вопросе в последней главе в связи с феноменологическим подходом к описанию клеточного цикла.