ГОРМОНЫ СЕМЕННИКОВ

Семенники — бифункциональные органы, продуцирующие тестостерон (мужской половой гормон) и сперматозоиды (мужские половые клетки). Эти функции выполняются специализированными клетками трех типов: 1) сперматогониями и более дифференцированными половыми клетками, локализованными в семенных канальцах; 2) клетками Лейдига (называемыми также интерстициальными клетками), которые разбросаны в соединительной ткани между извитыми семенными канальцами; эти клетки продуцируют тестостерон в ответ на Л Г и 3) клетками Сертоли, образующими базальную мембрану семенных канальцев. Клетки Сертоли поставляют питательную среду, необходимую для дифференцировки и созревания половых клеток; в частности, под влиянием ФСГ они секретируют белок, связывающий андрогены (АСБ). Сперматогенез стимулируется пептидными гормонами ФСГ и ЛГ, выделяющимися из гипофиза. Для осуществления этого процесса необходимы среда, обеспечивающая дифференцировку половых клеток, и большая концентрация тестостерона, чем в системной крови. Эти условия выполняются с помощью локальной секреции АСБ и тестостерона клетками Сертоли и клетками Лейдига соответственно.

БИОСИНТЕЗ И МЕТАБОЛИЗМ ГОРМОНОВ СЕМЕННИКОВ

Синтез

Андрогены семенников синтезируются клетками Лейдига в интерстициальной ткани: в этих клетках содержится практически вся ЗР-гидроксистероид-дегидрогеназа семенников — фермент, катализирующий ключевой этап биосинтеза тестостерона.

А. Биосинтетические пути.

1. Тестостерон служит непосредственным предшественником половых стероидов, подобно тому, как холестерол служит предшественником кортикостероидов надпочечников. Скорость - лимитирующим этапом, как и в надпочечниках, является отщепление

боковой цепи холестерола. Превращение холестерола в прегненолон в надпочечниках, яичниках и семенниках происходит идентично. Однако в двух последних тканях реакция стимулируется не АКТГ, а ЛГ.

Превращение прегненолона в тестостерон протекает с участием пяти ферментов: 1) Зр-гидроксистероид-дегидрогеназы ; 2) А5А-изомеразы; 3) -гидроксилазы; и 5) -гидроксистероид-дегидрогеназы . Соответствующая последовательность реакций, получившая название прогестеронового (или ) пути, показана на рис. 50.1 справа. Превращение прегненолона в тестостерон может происходить также и по дегидроэпиандростероновому (или А5) пути (рис. 50.1, слева). В семенниках человека, по-видимому, преобладает Д4-путь. Важно помнить, однако, что семенники человека мало доступны для исследования и большинство работ по выявлению этих путей проводилось на животных. Возможны существенные видовые различия.

Перечисленные пять ферментов локализованы в микросомной фракции семенников крысы, причем обнаружена тесная функциональная связь между активностями Зр-ОН-СД и Дм-изомеразы и между активностями -гидроксилазы и -лиазы. Эти ферментные пары изображены в общей последовательности реакции на рис. схеме путей биосинтеза андрогенов в микросомных мембранах тестикулов на рис. 50.2. На последнем рисунке отражено поступление различных субстратов биосинтеза тестостерона в микросомы, а также последовательность их включения в цепь реакций Д4-пути. В силу наличия четырех потенциальных субстратов для единственной, по-видимому, З-ОН-СД существует множество альтернативных путей. Путь, избираемый в каждом конкретном случае зависит, вероятно, от концентрации субстратов вблизи различных ферментов. Изменения концентраций могут быть обусловлены разделением субстратов в микросомной мембране.

2. Другие гормоны семенников. Дигидротестостерон (ДГТ) образуется из тестостерона в результате восстановления кольца А под действием фермента -редуктазы. Суточная секреция ДГТ семенниками человека составляет примерно 50-100 мкг, однако подавляющая часть ДГТ является продуктом периферического превращения (см. ниже).

В семенниках вырабатываются также небольшие, но все же существенные количества женского полового гормона. Большая часть образующегося у самцов - это результат периферической ароматизации тестостерона и андростендиона. Считается, что в синтезе Е2 участвуют клетки Лейдига, клетки Сертоли и семенные канальцы. Роль Е2 у самцов не установлена. Возможно, он участвует в механизмах регуляции ФСГ.

Рис. 50.1. Пути биосинтеза тестостерона. Слева дегидроэпиандростероновый (или Д5) путь, справа прогестероновый (или Д4) путь.

Чрезмерно высокое содержание Е2 в плазме и изменения соотношениясвободный Е2: тестостерон характерны для пубертатной или постпубертатной гинекомастии, а также для хронических болезней печени или при гипертиреозе.

Б. Возрастные изменения продукции тестикулярных гормонов

У плодов и новорожденных крыс преобладает тестостерон. Однако вскоре после рождения семенники начинают производить только андростерон. Способность к образованию тестостерона восстанавливается в период полового созревания и сохраняется

Рис. 50.2. Схема биосинтеза андрогенов в микросомной мембране семенников. Мембрана изображена в виде горизонтальной линии, что, возможно, соответствует ее виду в клетке. Однако в препаратах микросом она образует пузырьки (везикулы). А — андростендион, Т — тестостерон. (Reproduced, with permission, from DeGroot L. J. Endocrinology, Vol. 3, Grune and Stratton, 1979.)

до конца жизни. Аналогичные результаты получены и в отношении других видов. Вполне возможно, что такие же возрастные изменения наблюдаются у человека.

Секреция и транспорт

В венозной крови семенников присутствует несколько стероидов, но главный стероид, секретируемый семенниками взрослой особи ,- это тестостерон. У мужчин суточная секреция тестостерона составляет в норме 5 мг. Процесс секреции тестикулярных стероидов, по-видимому, не регулируется; как и другие стероидные гормоны, тестостерон, очевидно, секретируется по мере образования.

В плазме большинства млекопитающих, в том числе и человека, имеется -глобулин, специфически связывающий тестостерон с относительно высоким сродством и ограниченной емкостью (табл. 50.1). Этот белок, называемый обычно секс-гормон-связывающим глобулином (СГСГ) или тестостерон-эстроген-связывающим глобулином (ТЭСГ), образуется в печени. Его продукция усиливается под действием эстрогенов (у женщин концентрация СГСГ в сыворотке вдвое выше, чем у мужчин) при определенных болезнях печени и при гипертиреозе; под влиянием андрогенов с возрастом и при гипотиреозе образование данного белка уменьшается. Многие из этих факторов влияют также на синтез кортикостероид-связывающего глобулина (см. гл. 48) и тиреотропин - связывающего глобулина (см. гл. 46). Поскольку СГСГ и альбумин связывают до 97—99% циркулирующего в крови тестостерона, лишь небольшая его часть находится в крови в свободной (биологически активной) форме. Основная функция СГСГ состоит, вероятно, в том, чтобы ограничивать концентрацию свободного тестостерона в сыворотке.

Таблица 50.1. Связывание гормонов с секс-гормон-связывающим глобулином (СГСГ)

Тестостерон связывается с СГСГ с большим сродством, чем эстрадиол (табл. 50.2), поэтому при изменении концентрации СГСГ содержание свободного тестостерона меняется в большей степени, чем свободного эстрадиола. Увеличение концентрации СГСГ способствует росту соотношения свободный.

Таблица 50.2. Приблизительное сродство стероидов к связывающим белкам плазмы

эстрадиолгтестостерон. Этот феномен имеет место при старении, циррозе печени и гипертиреозе и, следовательно, вносит определенный вклад в признаки и симптомы «эстрогенизации», свойственной этим состояниям.

Периферический метаболизм и экскреция

А. Метаболические пути. Метаболические превращения тестостерона осуществляются двумя путями. Один путь включает в себя окисление в 17-м положении, другой — восстановление двойной связи кольца А и 3-кетогруппы. В результате первого пути, функционирующего во многих тканях, в том числе и в печени, образуются 17-кетостероиды как правило, лишенные активности или обладающие более слабой активностью, чем исходное соединение. Второй путь, менее эффективный, протекает главным образом в тканях-мишенях и ведет к образованию активного метаболита—ДГТ, а также эстрадиола и анд-ростандиола. Этиохоланолон и андростерон — это 5 P-восстановленные продукты андрогенов.

Б. Метаболиты тестостерона. Наиболее важный метаболит тестостерона — ДГТ — представляет собой активную форму гормона и обнаруживается во многих тканях, включая семенные пузырьки, предстательную железу, наружные половые органы и некоторые участки кожи. В плазме взрослых мужчин содержание ДГТ примерно в десять раз ниже содержания тестостерона: за сутки его образуется приблизительно 400 мкг (сравните с 5 мг тестостерона). Превращение тестостерона в ДГТ катализируется NADPH-зависимой 5 а-редуктазой.

Таким образом, тестостерон можно рассматривать как прогормон по двум причинам: во-первых, он превращается в более активное соединение дигидротестостерон и, во-вторых, превращение это происходит главным образом в тканях, расположенных вне семенников. Небольшая часть тестостерона ароматизируется, образуя эстрадиол, что особенно важно для мозга, где эти гормоны участвуют в формировании полового поведения животных. Андростандиол, еще один высоко активный андроген, также образуется из тестостерона.

Главные 17-кетостероидные метаболиты тестостерона—андростерон и этиохоланолон—конъюгируют в печени с глюкуронидом и сульфатом с образованием водорастворимых экскретируемых соединений. Количественное определение 17-кетостероидов в моче использовалось ранее в качестве теста на андрогенную активность. Теперь, однако, установлено, что этот показатель слабо отражает гормональный статус in vivo.