БИОСИНТЕЗ СТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ НАДПОЧЕЧНИКОВ

Предшественники стероидов и основные этапы ферментативных превращений

Стероидные гормоны надпочечников образуются из холестерола, который главным образом поступает из крови, но в небольшом количестве синтезируется in situ из ацетил-СоА через промежуточное образование мевалоната и сквалена. Значительная часть холестерола подвергается в надпочечниках этерификации и накапливается в цитоплазме в липидных капельках. При стимуляции надпочечников посредством АКТГ (или сАМР) происходит активация эстеразы и образующийся свободный холестерол транспортируется в митохондрии, где фермент цитохром Р-450, отщепляющий боковую цепь превращает его в прегненолон. Отщепление боковой цепи включает в себя две реакции гидроксилирования: сначала при С-22, затем при С-20; последующее расщепление боковой связи (удаление 6-углеродного фрагмента изокапроальдегида) приводит к образованию 21-углеродного стероида (рис. 48.2). АКТГ-зависимый белок может связывать и активировать холестерол или Р-450. Мощным ингибитором и биосинтеза стероидов является аминоглутэтимид.

У млекопитающих все стероидные гормоны синтезируются из холестерола через промежуточное образование прегненолона в ходе последовательных реакций, которые протекают в митохондриях либо эндоплазматическом ретикулуме клеток надпочечников. Важную роль в стероидогенезе играют гидроксилазы, катализирующие реакции с участием молекулярного кислорода и NADPH; в определенных этапах процесса участвуют дегидрогеназы, изомераза и лиаза. В отношении стероидогенеза клетки проявляют определенную специфичность. Так, -гидроксилаза и -гидроксистероид-дегидрогена-за — ферменты, необходимые для синтеза альдо-стерона, — присутствуют только в клетках клубочковой зоны и потому только они продуцируют этот минералокортикоид. На рис. 48.3 схематически изображены пути синтеза трех основных классов стероидов надпочечников. Названия ферментов заключены в рамочки, превращения на каждом из этапов выделены цветом.

Синтез минералокортикоидов

Синтез альдостерона протекает по специфичному для минералокортикоидов пути и локализован в клубочковой зоне надпочечников. Превращение прегненолона в прогестерон происходит в результате действия двух ферментов гладкого эндоплазматического ретикулума —Зр-гидроксистеро иддегидрогеназы (Зр-ОН-СД) и Д5-4-изомеразы. Далее прогестерон подвергается гидроксилированию по положению и образуется -дезоксикортикосгерон (ДОК), являющийся активным минералокортикоидом (задерживает Na+). Следующее гидроксилирование (по С-11) приводит к образованию кортикостерона, обладающего глюкокортикоидной активностью и в малой степени—минералокортикоидной (менее 5% от активности альдостерона). У некоторых видов (например, у грызунов) кортикостероид— самый мощный глюкокортикоидный гормон. Гидроксилирование по необходимо для проявления как глюко-, так и минералокортикоидной активности, но наличие гидроксильной группы при С-17 ведет в большинстве случаев к тому, что стероид

Рис. 48.2. Отщепление боковой цеии холестерола и основные структуры стероидных гормонов.

обладает в большей мере глюкокортикоидной активностью и в меньшей степени—минералокортикоидной. В клубочковой зоне фермент гладкого эндоплазматического ретикулума -гидроксилаза отсутствует, но есть митохондриальная 18-гидроксилаза. Под действием этого последнего ферменга кортикостерон превращается в 18-гидроксикортикостерон, из которого далее образуется альдостерон — путем окисления спиртовой группы при С-18 в альдегидную. Уникальный набор ферментов в кчубочковой зоне и специфический характер ее регуляции (см. ниже) позволили ряду ученых не только рассматривать надпочечники как две эндокринные железы, но и кору надпочечников — как два фактически разных органа.

Синтез глюкокортикоидов

Для синтеза кортизола необходимы три гидроксилазы, воздействующие последовательно на положения Первые две реакции идут очень быстро тогда как гидроксилирование по относительно медленно. Если сначала происходит гидроксилирование по то это создает препятствие для действия -гидроксилазы и синтез стероидов направляется по минералокортикоидному пути (образование альдостерона или кортикостерона в зависимости от типа клеток). -Гидроксилаза—фермент гладкого эндоплазматического ретикулума, воздействующий либо на прогестерон, либо (чаще) на прегненолон. Продукт реакции — -гидроксипрогестерон—далее гидроксилируется по с образованием -дезокси-кортизола. Гидроксилирование последнего по дает кортизол — самый мощный из природных глюкокортикоидных гормонов человека. -Гидроксилаза — фермент гладкого эндоплазматического ретикулума, а -гидроксилаза—митохондриальный фермент. Из этого следует, что во время стероидогенеза в клетках клубочковой и пучковой зон происходит челночное движение субстратов: их вход в митохондрии и выход из них (рис. 48.4).

Синтез андрогенов

Основной андроген или, точнее, предшественник андрогенов, вырабатываемый корой надпочечников, — это дегадроэпиандростерон (ДЭА). Большая часть 17-гидроксипрегненолона направляется на синтез глюкокортикоидов, но небольшая его доля подвергается окислению с отщеплением двухуглеродной боковой цепи под действием 17,20-лиазы. Этот фермент выявлен в надпочечниках и гонадах; его субстратом служат только 17а-гидрокси-соединения. Продукция андрогенов заметно возрастает, если нарушается биосинтез глюкокортикоидов из-за недостаточности одной из идроксилаз (см. ниже, адреногенитальный синдром). Большая часть

(см. скан)

Рис. 48.3. Последовательности реакций, обеспечивающие синтез трех основных классов стероидных гормонов. Участвующие ферменты обведены рамкой; произошедшие на каждом этапе модификации выделены цветом. (Slightly modified and reproduced, with permission from Harding B. W. Page 1135 in Endocrinology v.2, Debroot L. Y. [editor], Grune and Stratton. 1979.)

Рис. 48.4. Внутриклеточная локализация последовательных этапов биосинтеза i люкортикоидов. В ходе стероидогенеза в клетках надпочечников происходит челночное движение предшественников гормонов между митохондриями и эндоплазматическим ретикулумом. Участвующие ферменты: 1) С20_22-лиаза, 2) 3(3 i идроксистероид-дегид-рогеназа и Д54-изомераза, 3) 17а-гидроксилаза, 4) 21-гид-роксилаза, 5) 11Р-гидроксилаза. (Slightly modified and reproduced, with permission from Hardind B.W. Page 1135 in Endocrinology v.2, Debroot L. Y [editior]. Crune and Stratton, 1979.)

ДЭА быстро модифицируется путем присоединения сульфата, причем примерно половина ДЭА сульфатируется в надпочечниках, а остальная часть в печени. Сульфатированный ДЭА биологически неактивен, но удаление сульфатной группы восстанавливает активность. ДЭА - это в сущности прогормон, поскольку под действием ЗР-ОН-СД и Д5-4-изомеразы этот слабый андроген превращается в более активный андростендион. В небольшом количестве андростендион образуется в надпочечниках и при воздействии лиазы на -гидроксипрогес-терон. Восстановление андростендиона по положению С-17 приводит к образованию тестостерона — самого мощного андрогена надпочечников. Однако по этому механизму в надпочечниках синтезируется лишь малое количество тестостерона, а в основном это превращение протекает в других тканях.

Из венозной крови, оттекающей от надпочечников, можно выделить в небольших количествах и другие стероиды, в том числе -дезок-сикортикостерон, прогестерон, прегненолон, -гидроксипрогестерон и очень немного эстрадиола, образованного путем ароматизации тестостерона. Продукция этих гормонов надпочечниками столь низка, что не играет существенной роли на фоне продукции дргих желез.