ДЕГРАДАЦИЯ ПОЛИСАХАРИДНЫХ КОМПОНЕНТОВ ГЛИКОПРОТЕИНОВ И ПРОТЕОГЛИКАНОВ

Выяснению путей деградации (распада) гликопротеинов, протеогликанов и гликозаминогликанов в большой степени способствовало открытие недостаточности отдельных ферментов при врожденных

Таблица 54.9. Биохимические дефекты и диагностические тесты при мукополисахаридозах, муколипидозах и близких к ним нарушениях (см. скан)

нарушениях обмена веществ у человека. Значительный вклад в понимание этой проблемы внесло изучение двух групп болезней — мукополисахаридозов и муколипидозов (соединения, которые мы теперь называем протеогликанами, многие годы носили название «мукополисахариды»). В табл. 54.9 перечислены биохимические нарушения при мукополисахаридозах, муколипидозах и сходных заболеваниях.

Деградация полисахаридных цепей осуществляется эндогликозидазами, экзогликозидазами и сульфатазамн. Каждая из этих групп ферментов обладает субстратной специфичностью, что позволяет предсказать, какая из полисахаридных цепей явится объектом разрушающего действия данной гликозидазы или сульфатазы.

Гиалуронидаза — широко распространенная эндогликозидаза, расщепляющая гексозаминидные связи. Она образует из гиалуроновой кислоты тетрасахарид со структурой Гиалуронидаза действует и на гиалуроновую кислоту, и на хондроитинсульфат. Указанный выше тетрасахарид может подвергаться дальнейшей деградации под действием Р-глюкуронидазы и Р-N-ацетилгексозаминидазы.

Р-Глюкуронидаза представляет собой экзогликозидазу, удаляющую GlcUA и IdUA с нередуцирующих концов тетрасахаридов или полисахаридов большого размера. Дисахариды, как правило, плохие субстраты для Р-глюкуронидазы. Сама Р-глюкуронидаза — это гликопротеин, локализующийся в лизосомах и микросомах многих клеток млекопитающих. В число ее субстратов входят дерматансульфат, гепарансульфат, хондроитинсульфат и гиалуроновая кислота. При наследственной недостаточности Р-глюкуронидазы у больных отмечается выделение с мочой дерматансульфата, гепаран-сульфата и хондронтинсульфата, но не гиалуроновой кислоты. Очевидно, существуют другие пути, по которым может происходить расщепление тетрасахарида, образующегося из гиалуроновой кислоты под действием гиалуронидазы.

P-D-ацетилгексозаминидаза - экзогликозидаза, присутствующая во многих тканях млекопитающих. Она отщепляет от нередуцирующих концов полисахаридов связанные P-связью GlcNAc и GalNAc. Перечень субстратов включает ганглиозцды и хондроитинсульфаты, гиалуроновую кислоту, дерматансульфаты и кератаисульфаты I и II. Существуют два изофермента Р-D-ацетилгексозаминидазы. Изофермент А состоит из двух различных субъединиц а и Р (аР)„; в состав изофермента В входят только р-субъединицы, (РР)„. При болезни Тея—Сакса имеет место дефект а-субъединицы, и поэтому неактивен только изофермент А. Болезнь Зандхоффа характеризуется дефектом Р-субъединицы, что обусловливает недостаточность обоих изозимов.

Р-Галактозидазы присутствуют в животных тканях в нескольких формах. И хондроитинсульфат, и кератансульфат содержат Р-галактозиды и поэтому служат субстратами для кислых галактозидаз. При недостаточности кислой Р-галактозидазы наряду с СМ|-ганглиозидами накапливаются кератансульфат и фрагменты гликопротеинов (см. гл. 25).

a-L-идуронидаза является лизосомной гидролазой, которая удаляет остатки IdUA с нередуцирующего конца полисахаридных цепей. Недостаточность этого фермента имеет место при синдроме Хурлера.

В тканях млекопитающих содержатся специфичные для гепарина и гепарансульфата эндогликозидазы, в первую очередь эндоглюкуронидаза, присутствующая в печени, слизистой кишечника, тромбоцитах и лизосомах.

Существует целый ряд специфических сульфатаз, которые катализируют удаление сульфатных заместителей, в том числе три арилсульфатазы: А, В и С. Арилсульфатаза А отщепляет Gal-3-сульфат от сульфатидов. Арилсульфатаза В удаляет 4-сульфат из хондронтинсульфата и дерматансульфата. Однако у больных с врожденной недостаточностью 4-сульфагазы (синдром Марото—Лами) с мочой выделяется только дерматансульфат. Существует также отличающийся от арилсульфатаз А и В фермент, который отщепляет 6-сульфат от GalNAc-6-сульфата. Дефицит этой сульфатазы имеет место у больных с синдромом Моркио. В норме она отщепляет сульфатные группы от и поэтому у больных с синдромом Моркио в моче можно обнаружить кератан-6-сульфат и ходроигин-6-сульфат.

Недостаточность N-ацетилглюкозамин-б-сульфатазы наблюдается при мукополисахаридозе А. Этот фермент может использовать в качестве субстратов GlcNAc-сульфат и Gle-6-сульфат.

Идуронатсульфатаза—специфический экзофермент, отщепляющий от остатков с нередуцирующих концов гепарина, гепарансульфата и дерматансульфата. Фермент присутствует в норме в сыворотке, лимфоцитах, фибробластах и амниотической жидкости. Врожденный дефицит идуронатсульфатазы вызывает синдром Хантера.

Специфическая a-N-ацетилглюкозоаминидаза может удалять -связанные остатки присутствующие в гепарине и гепарансульфате. Фермент в норме обнаруживается в фибробластах, но отсутствует при синдроме Санфилиппо В.

Гепаринсульфамидаза (renapaн-N-сульфатаза) содержится в селезенке, легких и подвздошной кишке. Фермент отщепляет сульфат от GlcN-еульфатов с нередуцирующего конца гепарина и гепарансульфата. Фермент отсутствует при синдроме Санфилиппо А. После удаления сульфатов остается а-глюкозамин (GlcN) со свободной аминогруппой,

который не является субстратом для а-N-ацетилглюкозаминидазы, описанной выше. Фермент а-глюкозамин: N-ацегилтрансфераза осуществляет реацетилирование свободной аминогруппы GlcN с нередуцирующего конца; донором ацетила служит ацетил-СоА. В результате образуется продукт, чувствительный к действию a-N-ацетил-глюкозаминидазы. При синдроме Санфилшшо С ацетилтрансферазная активность отсутствует.