2. ГРУППА ГЛИКОПРОТЕИНОВЫХ ГОРМОНОВ

Наиболее сложные из известных до сих пор белковых гормонов — это гликопротеиновые гормоны гипофиза и плаценты: тиреотропиый гормон (тиреотропин; ТТГ), лютеинизирующий гормон (лютропин; ЛГ), фолликулостимулирующий гормон (фоллитро-пин; ФСГ) и хорионический гонадотропин (ХГ). Все они влияют на различные биологические процессы и в то же время обладают выраженным структурным сходством. Эта группа гормонов присутствует у всех млекопитающих, гормоны со сходным действием найдены и у более низких форм, а молекулы с активностью ТТГ и ХГ человека (ХГЧ) обнаружены у бактерий. Перечисленные соединения, подобно другим пептидным и белковым гормонам, взаимодействуют с рецепторами клеточной поверхности и активируют аденилатциклазу; таким образом, они используют сАМР в качестве внутриклеточного медиатора.

Каждый из рассматриваемых гормонов состоит из двух субъединиц, а и Р, соединенных нековалентной связью. а-Субъединицы всех гормонов идентичны в пределах вида, кроме того, имеет место значительная межвидовая их гомология. Специфическая биологическая активность определяется

-субъединицей, которая также обладает высокой консервативностью в составе разных гормонов, но все же значительно меньшей, чем а-субъединица. Сама по себе -субъединица неактивна, и рецепторное распознавание включает взаимодействие с определенными участками обеих субъединиц. Межмолекулярные и межвидовые молекулярные гибриды полностью сохраняют активность; например, гибрид ТТГа—ЛГр обладает активностью ЛГ, а гибрид человека—ТТГр мыши — активностью мышиного ТТГ. Таким образом, видовые различия не отражаются на их способности к ассоциации и на биологической функции домена -субъединицы. Каждая субъединица синтезируется при участии своей производной отдельного гена. Можно полагать, что все гормоны данной группы образовались на основе общего гена-предшественника, давшего две молекулы, последняя из которых обеспечила в дальнейшем возникновение различных гормонов.

О структуре этих соединений известно довольно много. Например, известно, что С-концевой пентапептид а-субъединицы важен для рецепторного связывания, но не для ассоциации с -субъединицей. Отличительной особенностью гормонов гликопро-теиновой группы является гликозилирование их молекул. В каждом гликопротеиновом гормоне а-субъединица содержит два, а -субъединица — один или два связанных с аспарагином сложных олигосахарида. Возможно, что гликозилирование необходимо для взаимодействия а- и -субъединиц. В составе а-субъединицы присутствует 5, а .

В гипофизе и плаценте найдены свободные а-субъединицы. Установлено, что трансляция а- и -субъединиц осуществляется разными и это подтверждает концепцию о раздельной регуляции их синтеза и о лимитирующей роли -субъединицы в образовании целого гормона. Все молекулы синтезируются как препрогормоны и подвергаются в клетке посттрансляционному процессингу с образованием гликозилированных белков.

Гонадотропины (ФСГ, ЛГ, ХГ)

Эти гормоны обеспечивают гаметогенез и стероид огенез в половых железах. Все они являются гликопротеинами с мол. массой около 25000.

А. Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ, фоллитропин). ФСГ связывается со специфическими рецепторами на плазматических мембранах клеток-мишеней: фолликулярных клеток яичников и клеток Сертоли в семенниках. При этом имеет место активация аденилатциклазы и повышенное образование сАМР. ФСГ стимулирует рост фолликулов, подготавливает их к индуцирующему овуляцию действию ЛГ и усиливает вызываемую ЛГ секрецию эстрогенов. У самцов он связывается с клетками Сертоли, индуцируя в них синтез андроген-связывакнцего белка, который, по-видимому, участвует в транспорте тестостерона к семявыносящим канальцам и эпидидимису (придатку яичка); благодаря этому механизму достигается высокая локальная концентрация тестостерона, требующаяся для сперматогенеза. ФСГ стимулирует рост семенных канальцев и семенников и играет важную роль в инициации сперматогенеза. В отсутствие ФСГ семенники атрофируются и образования спермы не происходит. Гормон также усиливает синтез эстрадиола в изолированных клетках Сертоли. Роль этого процесса в физиологии мужского организма неясна. Концентрация ФСГ в плазме низка у детей и возрастает в ходе полового созревания. Появление пульсирующей секреции ФСГ и ЛГ, в особенности во время сна, свидетельствует о вступлении организма в период полового созревания. Содержание ФСГ у самок изменяется циклически, причем пик во время овуляции или совсем незадолго до нее в 10 раз превышает базальный уровень.

Б. Лютеинизирующий гормон (ЛГ, лютропин). ЛГ связывается со специфическими рецепторами плазматических мембран и стимулирует образование прогестерона клетками желтых тел и тестостерона клетками Лейдига. Роль внутриклеточного сигнала действия ЛГ играет сАМР. Этот нуклеотид имитирует действие ЛГ, которое заключается в усилении превращения ацетата в сквален (предшественник в синтезе холестерола) и в повышении образования -гидроксихолестерола из холестерола, представляющего собой необходимый этап биосинтеза прогестерона и тестостерона. Отмечается тесное сопряжение между связыванием ЛГ и продукцией сАМР, однако стероидогенез происходит и при очень небольшом увеличении концентрации сАМР. Следовательно, в этой реакции участвуют резервные рецепторы (см. рис. 43.3). Длительное воздействие ЛГ приводит к десенситизации, обусловленной, вероятно, понижающей регуляцией рецепторов ЛГ.

Зависимый от эстрадиола пик секреции ЛГ в середине цикла индуцирует овуляцию у женщин, при этом ЛГ требуется для поддержания желтого тела, представляющего собой трансформированный фолликул, который наряду с эстрадиолом начинает вырабатывать прогестерон. После оплодотворения и имплантации яйцеклетки функция ЛГ переходит к гормону плаценты хорионическому гонадотропину (ХГ). В течение первых 6-8 нед беременность поддерживается желтым телом, затем сама плацента начинает вырабатывать прогестерон в количестве, достаточном для продолжения беременности, но продукция ХГ при этом продолжается.

У самцов ЛГ повышает образование тестостерона, который совместно с ФСГ стимулирует сперматогенез. Системные эффекты гормона включают развитие вторичных половых признаков, развитие

и поддержание акцессорных половых органов, в том числе простаты, семявыносящих протоков и семенных пузырьков.

В интерстициальных клетках негерминативных тканей яичника ЛГ может индуцировать образование ряда андрогенов и их предшественников, в частности андростендиона, дегидроэпиандростерона и тестостерона. У больных с поликистозом яичников (синдром Штейна—Левенталя) отмечается повышенный уровень ЛГ, увеличенная продукция андрогенов, снижение фертильности, увеличение массы тела и усиленный рост волос на теле и лице. Предполагают, что этот синдром обусловливается гиперактивностью яичниковой струмы.

В. Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ). ХГЧ представляет собой гликопротеин, синтезируемый клетками синцитиотрофобласта плаценты. Он имеет структуру -димера, характерную для данной группы гормонов, и наиболее близок к ЛГ. Содержание ХГЧ в крови и моче возрастает вскоре после имплантации (см. выше), и поэтому его определение лежит в основе многих методов диагностики беременности.

Г. Регуляция секреции ЛГ и ФСГ. Секреция ЛГ и ФСГ регулируется стероидными половыми гормонами по классической петле отрицательной обратной связи. Длительное введение половых гормонов подавляет секрецию ЛГ и ФСГ. Кастрация или физиологическая атрофия яичников в период менопаузы сопровождаются гиперсекрецией обоих гонадотропинов. Регуляция их секреции может осуществляться и по механизму положительной обратной связи: эстрадиол (у некоторых видов—прогестерон или -гидроксипрогестерон) вызывает или «разрешает» овуляторный подъем высвобождения ЛГ. Секреция ЛГ и ФСГ носит эпизодический характер, что особенно наглядно проявляется во время пубертатного периода. Среднее содержание обоих гормонов в плазме сильно варьирует, демонстрируя пики в середине менструального цикла.

Высвобождение ЛГ и ФСГ регулируется одним и тем же гипоталамическим фактором, называемым гонадотропин-рилизинг-гормоном (ГнРГ, гонадолиберин). Он представляет собой декапептид, N-концевая аминокислота которого, пироглутамат, является циклизированным производным глутамата (табл. 45.2). Высвобождение гонадолиберина тормозится гормонами органов-мишеней тестостероном и эстрадиолом, а также эндорфином. Гонадолиберин оказывает прямое действие на переднюю долю гипофиза, стимулируя секрецию гонадотропинов с помощью кальций-фосфолипид-зависимого механизма. Хотя для ФСГ и ЛГ не найдено отдельных рилизинг-факторов, концентрация обоих гонадотропинов в плазме не всегда изменяется параллельно. У мужчин с нарушением сперматогенеза на стадиях, следующих за образованием вторичных сперматоцитов, отмечается повышенный уровень ФСГ. Эти и другие данные позволили предположить существование тестикулярного фактора, который подавляет высвобождение ФСГ (он назван ингибином). В настоящее время ингибин очищен и его физиологическая роль доказана. Различные аналоги гонадолиберина испытывают на их способность стимулировать фертильность или, наоборот, оказывать контрацептивный эффект.

Тиреотропный гормон (ТТГ, тиреотропин)

А. Структура и механизм действия. Тиреотропный гормон представляет собой гликопротеин с сф-димерной структурой и мол. массой около 30000. Подобно другим гормонам данной группы, он связывается с рецепторами плазматических мембран и активирует аденилатциклазу. Последующее увеличение уровня сАМР обусловливает действие ТТГ на биосинтез тиреоидных гормонов. Менее ясна связь с трофическими воздействиями ТТГ на щитовидную железу.

Тиреотропин оказывает существенное влияние на функцию щитовидной железы. Эффекты, вызываемые им (их время исчисляется минутами), включают стимуляцию всех стадий биосинтеза трииодтиронина и тироксина в том числе концентрирование и органификацию иодида, конденсацию иодтиронинов и гидролиз тиреоглобулина. Наряду с этим ТТГ вызывает в щитовидной железе и хронические эффекты, для проявления которых требуется несколько дней. К ним относятся повышение синтеза белков, фосфолипидов и нуклеиновых кислот, увеличение размеров и количества тиреоидных клеток. Долговременные метаболические эффекты ТТГ обусловливаются образованием и действием тиреоидных гормонов.

Б. Регуляция секреции ТТГ. Высвобождение ТТГ регулируется системой отрицательной обратной связи, которая включает гормоны железы-мишени (трииодтиронин и тироксин), а также гипоталамическим тиреотропинрилизинг-гормоном (ТРГ). Схема регуляции детально представлена на рис. 46.4.

ТРГ (тиролиберин) — нейтральный трипептид, состоящий из пироглутаминовой кислоты, гистидина и пролинамида (табл. 45.2). Он не имеет видовой специфичности; химическое метилирование гистидинового остатка в третьем положении приводит к восьмикратному повышению активности ТРГ. Этот гормон стимулирует секрецию ТТГ и увеличивает уровень с АМР уже на первой минуте, однако его действие, по-видимому, теснее связано с -фосфолипид-зависимым механизмом, как это имеет место и в случае ГнРГ (гонадолиберина). Продолжительное воздействие ТРГ на клетки также приводит к их десенситизации.

Тиролиберин, подобно соматостатину, присутствует во многих тканях вне гипоталамуса, где он

может служить нейромедиатором. Этот гормон применяют при гипотиреозе для разграничения гипофизарной или гипоталамической природы заболевания: в последнем случае больные реагируют на экзогенный тиролиберин повышением секреции тиреотропина, тогда как при гипотиреозе гипофизарного происхождения такая реакция отсутствует. В связи с быстрым исчезновением из плазмы мин) тиролиберин (ТРГ) не используется для длительной терапии.