ЗАБОЛЕВАНИЯ, СВЯЗАННЫЕ С НАРУШЕНИЕМ МЕТАБОЛИЗМА ПИРИМИДИНОВ (ТАБЛ. 35.3)

Как отмечалось выше, конечными продуктами метаболизма пуринов являются хорошо растворимые в воде соединения, такие, как аммиак, Р-аланин и пропионат. Вот почему при состояниях, характеризующихся избыточным образованием пиримидинов, клинические симптомы слабо выражены. В случаях гиперурикемии, обусловленной избыточной продукцией ФРПФ, наблюдаются повышенный синтез пиримидиновых нуклеотидов и соответственно увеличенная экскреция конечных продуктов метаболизма, в частности Р-аланина. Поскольку для синтеза тимидилата необходим нарушения метаболизма фолата и витамина В12 приводят к дефициту ТМР (влияние недостатка витамина В12 реализуется опосредованно).

Экскреция с мочой Р-аминоизобутирата—ауто-сомный рецессивный признак. Он распространен главным образом среди жителей Востока. Это нарушение

Таблица 35.3. Наследуемые нарушения метаболизма пиримидинов и связанные с ними изменения активности ферментов

не рассматривается как патологическое состояние (об этом уже шла речь при обсуждении катаболизма пиримидинов).

Описаны два типа первичной наследственной оротовой ацидурии. Более распространенная форма (хотя и встречающаяся весьма редко) связана с утратой во всех тестированных типах клеток функции двух ферментов — оротатфосфорибозилтрансферазы и оротидилат(ОМР)-декарбоксилазы (рис. 35.19). Организм пациентов с этим типом оротовой ацидурии можно считать ауксотрофным по пиримидину. Заболевание легко поддается лечению уридином. В детском возрасте для больных характерны отставание в развитии, мегалобластическая анемия и «оранжевая кристаллоурия» (оротовая кислота). При отсутствии лечения пиримидиновыми нуклеозидами пациенты подвержены инфекциям. Второй тип наследуемой оротовой ацидурии (тип II) связан с недостатком только ОМР-декарбоксилазы (рис. 35.19). У пациентов, страдающих оротовой ацидурией первого типа, основным продуктом экскреции является оротовая кислота. При обследовании больного ацидурией второго типа оказалось, что у него экскрети-руется главным образом оротидин и лишь небольшое количество оротовой кислоты. В эритроцитах пациентов с оротовой ацидурией типа I были значительно повышены удельные активности аспартаттранскарбамоилазы и дигидрооротазы; они, однако, возвратились к норме при пероральном приеме пациентами уридина. Эти наблюдения свидетельствуют о том, что конечные продукты пути биосинтеза пиримидинов регулируют активность рассматриваемых ферментов. В условиях недостатка конечных продуктов происходит дерепрессия, вероятно, координированного характера, по крайней мере этих двух ферментов.

Данные по энзимологии пути биосинтеза пиримидинов позволяют предполагать, что в одной белковой молекуле локализованы активные центры карбамоилфосфатсинтазы, аспартаттранскарбамоилазы и дигидрооротазы, а в другой — активные центры оротат-фосфорибозилтрансферазы и ОМР-декарбоксилазы.

У больных с недостаточностью орнитинтранс-карбамоилазы — митохондриального фермента клеток печени, ответственного за раннюю стадию синтеза мочевины и аргинина, наблюдается увеличение экскреции оротовой кислоты, урацила и уридина. По-видимому, в митохондриях этих пациентов в результате снижения активности орнитинтранскар-бамоилазы накапливается карбамоилфосфат. Митохондриальный карбамоилфосфат диффундирует в цитозоль, где используется как субстрат для синтеза пиримидиновых нуклеотидов de novo. При избыточном образовании оротовой кислоты диагностируется оротовая ацидурия. Обычно она проявляется в легкой форме и не сопровождается образованием кристаллов. Синтез и экскреция оротовой кислоты у таких больных усиливаются при употреблении в пищу продуктов богатых азотом, таких, как мясо.

Оротовую ацидурию могут вызывать по крайней мере два лекарственных препарата. Аллопуринол (4-гидроксипиразолопиримидин) - пуриновый аналог, ингибирующий ксантиноксидазу. Этот препарат широко используется для лечения некоторых форм подагры. Аллопуринол может фосфорибозилироваться оротат-фосфорибозилтрансферазой, конкурентно ингибируя фосфорибозилирование оротовой

Рис. 35.19. А. Ферментные дефекты и их последствия при оротовой ацидурии типа I, которая характеризуется недостаточностью двух ферментов — оротатфосфорибозилтрансферазы и оротидилат-декарбоксилазы. Б. Недостаточность оротидилат-декарбоксилазы, приводящая к оротовой ацидурии типа II. Пунктирные линии со знаком минус показывают пути ингибирования по принципу обратной связи в нормальных условиях. При оротовой ацидурии типа I с мочой экскретируется оротовая кислота. При оротовой ацидурии типа II в роли экскретируемых соединений выступают оротовая кислота и оротидин. Аббревиатуры расшифрованы на рис. 35.15.(Redrawn and reproduced, with permission, from Smith L. H. Ir. Pyrimidine metabolism in man. N. Engl. Med. 1973, 288, p. 764) кислоты. Более того, образующийся необычный нуклеотид подавляет оротидилатдекарбоксилазу, вызывая тем самым оротовую ацидурию и оротидинурию. Однако путь биосинтеза пиримидинов, по крайней мере у человека, «приспосабливается» к такому ингибированию, и «пиримидиновое голодание» имеет место только на ранних стадиях лечения препаратом.

6-Азауридин после превращения в 6-азауридилат функционирует как конкурентный ингибитор ОМР-декарбоксилазы, что приводит к увеличению экскреции оротовой кислоты и оротидина.

При специфическом поражении митохондрий клеток печени (синдром Рейе) имеет место вторичная оротовая ацидурия. Дело в том, что пораженные митохондрии оказываются неспособными утилизировать карбамоилфосфат, который, как и в случае наследуемой недостаточности орнитинтранскарбамоилазы, вызывает избыточное образование оротовой кислоты.

ЛИТЕРАТУРА

Ames В. N. et al. Uric acid provides an antioxidant defense in humans against oxidant- and radical-caused aging and cancer: A hypothesis, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1981, 78, 6858.

Henderson J. F. Regulation of Purine Biosynthesis, Monograph, No. 170, American Chemical Society, 1972.

Henderson J.F., Paterson A.R.P. Nucleotide Metabolism: An Introduction, Academic Press, 1973.

Jones M. Pyrimidine nucleotide biosynthesis in animal cells, Annu. Rev. Biochem., 1980, 49, 253.

Kempe T. D. et al. Stable mutants of mammalian cells that overproduce the first three enzymes of pyrimidine nucleotide biosynthesis, Cell, 1976, 9, 541.

Martin D. W. Jr., Gelfand E. W. Biochemistry of diseases of im-munodevelopment, Annu. Rev. Biochem., 1981, 50, 845.

Smith L.H. Jr. Pyrimidine metabolism in man, N. Engl. J. Med., 1973, 288, 764.

Stanbury J. B. et al. (eds.) The Metabolic Basis of Inherited Disease, 5th ed., McGraw-Hill, 1983.

Thelander L., Reichard P. Reduction of ribonucleotides, Annu. Rev. Biochem., 1979, 48, 133.

Wyngaarden J. B., Kelley W. N. Gout and Hyperuricemia, Gru-ne and Stratton, 1976.