КЛИНИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ МЕТАБОЛИЗМА ПУРИНОВ (ТАБЛ. 35.1)

Гиперурикемия и подагра

Доминирующая форма, в которой мочевая кислота находится в организме, зависит от pH соответствующей физиологической жидкости (кровь, моча, спинномозговая жидкость). Величина для протона составляет 5,75, а для протона Это означает, что в физиологических условиях, т. е. при нормальном физиологических жидкостей, можно обнаружить как саму мочевую кислоту, так и ее мононатриевую соль (урат натрия). В жидкостях с pH ниже 5,75 основной молекулярной формой является мочевая кислота. При кислота и ее соль присутствуют в эквимолярных количествах. При pH выше 5,75 доминирующая форма — натриевая соль мочевой кислоты.

О величине растворимого уратного пула можно судить по содержанию урата натрия в сыворотке крови. Когда этот показатель превышает растворимость урата натрия в сыворотке (гиперурикемия). образуются кристаллы. Содержание урата натрия в сыворотке крови при 37°С составляет 2-6 мг%. Кристаллы могут отлагаться в мягких тканях, особенно в суставах или вокруг них. Эти отложения уратов называются «узлами». Накопление кристаллов урата натрия в тканях, их фагоцитоз полиморфноядерными лейкоцитами в суставной щели могут вызывать резкую воспалительную реакцию — острый подагрический артрит. Хронический подагрический артрит приводит к деформации сустава.

В водных растворах мочевая кислота (протони-рованная форма урата) в семнадцать раз менее растворима, чем ее натриевая соль. Моча при pH 5 становится насыщенной уратами при концентрации 15 мг%. Поскольку pH мочи здоровых людей в норме ниже мочевой кислоты (5,75), ураты в моче представлены в основном мочевой кислотой. Если pH мочи достигает 7, то в ней может раствориться 150—200 мг уратов на 100 мл.

Мочевая кислота становится основной формой уратов при pH мочи ниже pH 5,75. Такое значение pH характерно для дистальных канальцев и собирательных трубочек почек. Если кристаллы этого конечного продукта катаболизма пуринов образуются в системе выведения мочи, то в зоне, проксимальной от области закисления мочи, это будут кристаллы урата натрия; в самой же области закисления окажутся кристаллы мочевой кислоты. Поэтому большинство камней, образующихся в мочевыводяших путях, состоят из мочевой кислоты. Интенсивность образования камней мочевой кислоты можно в значительной мере уменьшить, смещая pH мочи в щелочном направлении (при этом будет доминировать более растворимая форма — урат натрия).

Игольчатые кристаллы урата натрия характеризуются отрицательным двойным лучепреломлением (они оптически анизотропны) и потому могут быть идентифицированы с помощью поляризационного микроскопа. Если в синовиальной или суставной жидкости обнаруживаются полиморфноядерные лейкоциты, содержащие кристаллы, окрашенные в желтый цвет при ориентации их длинной оси параллельно направлению поляризованного света и в голубой — при перпендикулярной ориентации, то это кристаллы урата натрия. Диагноз — подагра. Однако следует отметить, что в синовиальной жидкости присутствуют также кристаллы пирофосфата кальция, которые характеризуются положительным двойным лучепреломлением; они могут вызывать синдром, получивший название «псевдоподагры».

Нарушения пуринового обмена включают гиперурикемию, гипоурикемию и болезни иммунодефицита. Больных гиперурикемией можно разделить на две группы (табл. 35.2). Представители первой группы характеризуются нормальным количеством экскретируемых уратов; ко второй группе следует

Таблица 35.1. Наследуемые нарушения метаболизма пуринов и связанные с ними изменения активности ферментов (см. скан)

отнести пациентов с повышенным количеством экскретируемых уратов.

Таблица 35.2. Классификация пациентов с гиперурикемией

Синдром Леша—Найхана и болезнь Гирке

В некоторых случаях гиперэкскреция уратов (более 600 мг мочевой кислоты за 24 ч) может носить вторичный характер, т. е. быть следствием заболеваний, характеризующихся усилением обмена в тканях (например, рак или псориаз).

У ряда пациентов идентифицированы дефекты ферментных систем, например ФРПФ-синтетазы (устойчивость к ингибированию конечными продуктами и повышенная активность), гипоксантин-гуанин—фосфорибозилтрансферазы (ГГФРТ) (уменьшение количества фермента или его полное отсутствие, синдром Леша—Найхана). К этой же категории можно отнести недостаточность глюкозо-6-фосфатазы (синдром Гирке). Имеется также группа больных с идиопатической гиперурикемией, которую следует рассматривать как гетерогенную до тех пор, пока не будет выяснена молекулярная основа метаболических дефектов.

Синдром Леша—Найхана (полное отсутствие ГГФРТ) наследуется как сцепленный с X-хромосомой рецессивный признак. Болезнь характеризуется корковым параличом, сопровождающимся хореоатетозом, судорогами, стремлением к членовредительству и тяжелой гиперурикемией. Кроме того, наблюдается образование камней мочевой кислоты. Матери больных детей гетерозиготны и мозаичны в отношении ГГФРТазной недостаточности, у них часто обнаруживается гиперурикемия, но без неврологических симптомов. Частичная недостаточность ГГФРТазы, вызванная мутациями соответствующего гена, встречается и у мужчин. Для таких больных характерна тяжелая гиперурикемия, не сопровождающаяся существенными неврологическими нарушениями.

Избыточное образование пуринов у пациентов с недостаточностью ГГФРТ связано с увеличенной внутриклеточной концентрацией ФРПФ, что по-видимому является результатом уменьшения потребления ФРПФ на пути регенерации пуриновых нуклеотидов. Биохимическая основа неврологических отклонений при синдроме Леша—Найхана неизвестна.

Избыточное образование пуринов и гиперурикемия при болезни Гирке — явление вторичное. Оно обусловлено повышением активности гексозомоно-фосфатного шунта и увеличением образования рибозо-5-фосфата, из которого синтезируется ФРПФ. Для больных с недостаточностью глюкозо-6-фосфатазы характерен хронический молочнокислый ацидоз, приводящий к повышению порога секреции уратов почками; это способствует накоплению уратов в организме.

Все известные дефекты ферментных систем (за исключением глюкозо-6-фосфатазной недостаточности, для которой соответствующих данных не получено) приводят к повышению внутриклеточной концентрации ФРПФ; избыточная продукция пуринов при глюкозо-6-фосфатазной недостаточности, вероятно, также обусловлена этим обстоятельством. Вполне возможно, что и другие нарушения обмена пуринов, приводящие к гиперурикемии, в конечном счете связаны с повышением внутриклеточного уровня ФРПФ.

Другие нарушения метаболизма пуринов

Г ипоурикемия обусловлена либо усилением экскреции, либо снижением скорости образования уратов. Известно, что доги-далматинцы, хотя и обладают, как и другие породы собак, уриказной активностью, не способны эффективно реадсорбировать из клубочкового фильтрата мочевую кислоту. В связи с этим они экскретируют ураты и мочевую кислоту в количестве, которое является неадекватно большим по отношению к содержанию уратов в плазме. Гипоурикемия у человека может быть связана с аналогичными нарушениями.

Недостаточность ксантиноксидазы, вызванная либо генетическим дефектом, либо тяжелым поражением печени, приводит к гипоурикемии и увеличению экскреции оксипуринов—гипоксантина и ксантина. При тяжелой недостаточности ксантиноксидазы у пациентов часто развивается ксантинурия и образование ксантиновых камней.

В последние годы описаны два иммунодефицитных заболевания, связанные с недостаточностью ферментов метаболизма пуринов. С недостаточностью аденозиндезаминазы связано тяжелое иммуно-дефицитное заболевание, при котором снижается количество и нарушается функция как тимусных лимфоцитов (Т-клеток), так и лимфоцитов костного мозга (В-клеток). С недостаточностью пуриннуклеозид-фосфорилазы связана более легкая форма иммунодефицита, при которой функции В-лимфоцитов остаются нормальными, но сильно нарушены функции Т-лимфоцитов. Оба заболевания наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Метаболические нарушения при рассмотренных иммунных дисфункциях связаны с накоплением дезоксирибонуклеотид-трифосфатов (dGTP и dATP), которые аллостерически ингибируют рибонуклеотидредуктазу, что, в свою очередь, приводит к снижению содержания в Т-лимфоцитах пула предшественников синтеза ДНК, главным образом Пуринодефицитные состояния у человека встречаются редко. Часто они бывают связаны с недостатком фолиевой кислоты и, вероятно, витамина В12, что приводит к снижению синтеза производных фолата.