2.2. Группа противораковых веществ с дихлордиэтиламинным фармакофором

Раковые болезни по смертности занимают в настоящее время второе место после сердечно-сосудистых заболеваний. В основе канцерогенеза может лежать нерациональное питание, курение и неблагоприятные экологические факторы. Причинами возникновения опухолевых клеток могут служить канцерогенные вещества (бензол, пирены, ароматические амины и т.д.), некоторые вирусы и радиация. Определенная доля раковых заболеваний (~ 3%) связана с генетическими факторами. В нормальных молекулах ДНК есть участки, содержащие протоонкогены и антионкогены, от активности которых зависит возможность возникновения опухолевых клеток. При появлении таких клеток может образоваться злокачественная опухоль в месте их зарождения. Кроме того, опухолевые клетки могут отрываться от однородной ткани и разноситься кровью или лимфой по организму и образовывать на чужой территории очаги роста опухоли (явление метастазирования). Опухолевая клетка характеризуется автономным от целого организма (неподконтрольным ему) и беспредельным по числу жизненных циклов ростом. Нормальная же клетка находится под контролем систем организма и после определенного числа циклов подвержена апоптозу - запрограммированному отмиранию. Кроме того, быстрота деления раковой клетки намного превышает скорость деления нормальной клетки.

Химиотерапия рака имеет важнейшее значение и предназначена для подавления роста и распространения злокачественных опухолей. Современный международный рынок противораковых лекарственных веществ насчитывает около сорока препаратов. Ранняя терапия рака базировалась на алкилирующих агентах (цитостатиках), первыми из которых были азотистый иприт (1) и аналогичные ему вещества (2), (3), содержащие в качестве фармакофорной группы 2,2-дихлордиэтиламинный фрагмент, связанный с алифатической, ароматической или гетероароматической основой:

Предполагают, что эти агенты алкилируют гуаниновое основание ДНК опухолевой клетки по имидазольной части, приводя к отщеплению сахарофосфата и останавливая таким образом размножение клеток.

Общий метод получения бис(2-хлорэтил)аминов заключается в исчерпывающем алкилировании первичных аминов хлорэтанолом или оксираном с последующим нуклеофильным замещением ОН-групп в образующемся диэтаноламине на атомы хлора при действии на него тионилхлорида:

Самым распространенным лекарственным веществом этого класса является циклофосфан (5), а более новым препаратом, имеющим аналогичную активность, но на более широком круге опухолей, является трофосфамид (6):

Циклофосфан получают конденсацией оксихлорида фосфора () с пропаноламином с последующим замещением атома хлора в промежуточном хлороксиде оксаазафосфорана (4) на бис(2-хлорэтил)аминную группу