1.5. Связь структура-биологическая активность

Химическое и пространственное строение вещества определяет наличие у него биоактивности. Однако ее уровень (эффективность действия) может в значительной степени зависеть от разнообразных факторов. Большинство лекарственных веществ должно обладать хорошей водорастворимостью, так как они переносятся в организме главным образом кровяным током, что благоприятствует созданию концентрации, достаточной для проявления фармакологического действия. Многие лекарственные вещества должны иметь хорошую липофильность и обладать способностью проникать через клеточные полупроницаемые мембраны, чтобы влиять на биохимические процессы метаболизма. Препараты, действующие на центральную нервную систему, должны свободно переходить из крови в спинномозговую жидкость и мозг, т.е. преодолевать гематоэнцефалический барьер, который защищает мозг от проникновения в него чужеродных веществ, растворенных в крови. Другим барьером для проникновения лекарственных веществ из крови к тканям органа-мишени являются стенки капилляров. Для большинства лекарственных веществ не очень высокой молекулярной массы

этот барьер преодолим. Существует еще один барьер - плацентарный, отделяющий организм матери от плода. Он обычно легко проницаем для лекарственных веществ, поэтому отбор препаратов, предназначаемых беременным женщинам, чрезвычайно строг. В целом лекарственная молекула кроме основной фармакофорной группировки, непосредственно отвечающей за терапевтический эффект, должна содержать гидрофильные и/или липофильные фрагменты (быть сбалансирована по ним), чтобы осуществлялся ее нормальный перенос к соответствующей системе организма.

При конструировании лекарственного препарата стараются учитывать приведенные выше факторы, вводя соответствующие химические группировки в потенциальное лекарственное вещество. Так, введение в структуру фенольных группировок, карбоксильных или сульфогрупп, основного или аммонийного атома азота (четвертичная соль) улучшает водорастворимость органической молекулы лекарственного вещества, изменяет ее основность или кислотность, усиливает, как правило, ее биодействие. Наличие -алкильных цепей, их удлинение, а также введение галогенов, наоборот, повышает липофильность лекарственных веществ (растворимость в жировых тканях, которые могут служить лекарственным депо) и облегчает их прохождение через биомембраны. Разветвленные алкильные заместители и присутствие атомов галогенов затрудняет метаболизм (в частности, биоокисление) лекарственных веществ. Циклоалкильные группировки улучшают связываемость с биорецептором за счет ван-дер-ваальсовых сил. Использование лекарственных веществ с биоактивной спиртовой или карбоксильной группой в виде их сложных или простых эфиров изменяет полярность молекулы лекарственного вещества, улучшает проявление фармакологической активности и замедляет биодекарбоксилирование. Биологические системы при действии на них синтетических лекарственных веществ часто не делают различия между веществами, в которых вместо, например, бензольного кольца присутствует пиридиновое, вместо фурановою - пиррольное или тиофеновое, т.е. замена одного плоского ядра на другое не сказывается существенным образом на полезном биодействии. Поэтому подобные замены могут составлять часть стратегии при дизайне синтетических лекарственных веществ для изменения полярности молекулы, введения различных заместителей в ароматическое кольцо (эта задача облегчается в случае замены бензольного ядра на -избыточный гетероцикл), в целях усиления взаимодействия лекарственного вещества со специфическим рецептором и улучшения фармакологического действия препарата. Однако следует иметь в виду возможность изменения и стабильности лекарственного вещества.

К настоящему времени выявлен ряд фармакофорных групп, введение которых в молекулу потенциального лекарственного вещества "прививает" ему нужную биоактивность. Например, наличие фенольной группировки может сообщать веществу антисептические свойства (см. разд. 4.3). Введение карбамидного фрагмента способствует проявлению снотворного эффекта (см. разд. 5.4.6.1). Диарил(аминоалкил)метановая группировка ответственна за антигистаминное действие (см. разд. 4.2).

Следует отметить, что рассмотренные приемы генерирования и модификации физиологической активности потенциального лекарственного вещества не являются абсолютными и часто не могут обеспечить ожидаемого эффекта.

При создании новых лекарственных веществ, имеющих хиральные центры, следует иметь в виду, что различные энантиомеры могут обладать различным, и даже противоположным, биодействием. Выше уже приводился пример талидомида, (-Я-изомер которого является хорошим транквилизатором и снотворным, а оказался тератогеном (см. разд. 1.2).

В случаях хиральной зависимости биоактивности асимметрический центр в молекулах лекарственного вещества должен ориентироваться тремя точками на хиральном участке биорецептора, чувствительном к асимметрии препарата. При их «нормальном взаимодействии», т.е. комплементарном трехточечном контакте ( рис. 1), проявляется полезный лечебный эффект. Второй же антипод оказывается некомплементарен активному участку рецептора (правая часть рисунка: не взаимодействует с Z) и может иметь менее выраженный лечебный эффект (или совсем не проявить его) или даже оказаться токсичным веществом. Так, установлено, что левовращающий энантиомер кокаина почти в два раза более активен в качестве местного анестетика и в четыре раза менее токсичен, чем его правовращающий оптический антипод Очевидно, что требование двухточечного контакта лекарственного вещества с рецептором снимает различия в биодействии оптических изомеров. В настоящее время среди поставляемых на фармацевтический рынок хиральных лекарственных веществ лишь 15% производится в виде индивидуальных стереоизомеров (остальные - в виде рацематов или диастереомеров).

В заключение этого раздела отметим некоторые современные приемы по пролонгированию действия лекарств. Обычно лекарственное средство состоит из собственно лекарственного вещества (активное начало) и компонентов лекарственной формы, используемых для удобства введения препарата в организм. Применяемые лекарственные формы включают порошки, таблетки, капсулы, мази, растворы. Поскольку большинство лекарственных

Рис. 1 Трехконтактное взаимодействие энантиомеров с биорецептором а - комплементарное, б - аномальное

веществ быстро подвергается метаболизму и биомишени порой достигает лишь десятая доля введенного препарата, постоянно ведутся работы по созданию таких лекарственных форм, которые обеспечивали бы длительную и равномерную подачу лекарственного вещества в кровоток и к больному органу. В одном из новых эффективных направлений используются биосовместимые полимерные материалы, к которым привито (присоединено) лекарственное вещество. Введение лекарственного вещества на полимере-носителе улучшает фармакокинетические и фармакодинамические свойства препарата, значительно пролонгируя его действие и позволяя контролировать его подачу в организм благодаря замедленной диффузии лекарства из места введения. Так, за счет комплексообразования поли-N-винилпирролидона с некоторыми антибиотиками созданы пролонгированные формы последних. В накожных терапевтических системах используют замедленную диффузию лекарственного вещества из раствора, расположенного между наружной непроницаемой мембраной и внутренней, медленно проницаемой микропористой мембраной, изготовленной из эфиров целлюлозы или полипропилена. Такая система, например, применяется для длительной подачи противорвотного и успокаивающего средства при морской или воздушной болезни - противоукачивающего средства скополамина:

Рис. 2 Общая схема разработки лекарственного вещества

На основе растворов тринитроглицерина в сополимере 2-гидроксиэтановой и 2-гидроксипропановой кислот получено новое средство от стенокардии тринитролонг, прикрепляемое к десне и действующее в течение четырех часов. Подобные макромолекулярные системы с растворенными в них (или суспендированными) лекарственными веществами начинают широко применяться и в гинекологической и стоматологической практике Например, стероидный контрацептив прогестерон (природный гормон) в твердом биосовместимом полимере полидиметилсилоксановом каучуке помещают в полости организма (прикрепляется к матке), что обеспечивает в течение года предупреждение нежелательной беременности. Поскольку этот гормон очень быстро разлагается при приеме внутрь, ранее использовались его более стабильные, но и более токсичные гидроксипроизводные.