5.5.2. Транквилизаторы группы 1,4-бензодиазепина

Препараты, содержащие 1,4-бензодиазепиновое ядро, введены в клинику психотерапии в начале 1960-х годов. Они формируют фармакологическую группу транквилизаторов [например, нитразепам (11), феназепам (12), диазепам (13) и др.] - веществ, устраняющих чувство страха, напряженности, тревоги, и являются одной из самых распространенных в мире лекарственных групп:

Механизм их биодействия связан, по-видимому, с активацией главного нейромедиатора торможения в ЦНС - у-аминомасляной кислоты (ГАМК) - посредством воздействия на специфические бензодиазепиновые рецепторы.

Изучение биологической активности многочисленных соединений группы бензодиазепинов позволило заключить, что проявление транквилизирующих свойств характерно только для

таких бензодиазепинов, которые содержат следующие структурные элементы: 1) ароматический радикал при С-5; 2) атом галогена или нитрогруппу при С-7; 3) оксогруппу или вторичный алкиламинный заместитель при С-2; 4) двойную связь при . В то же время некоторые транквилизаторы обладают побочными эффектами. Так, нитразепам (11) оказывает сильное снотворное действие, влияя на подкорковые структуры мозга и уменьшая эмоциональное возбуждение. Кроме того, он усиливает действие других снотворных, а также анальгетиков. Он нашел применение для купирования эпилептических припадков (как противосудорожное средство).

Феназепам (12) полезен для купирования синдрома алкогольной абстиненции. Он также оказывает противосудорожное и снотворное действие. В основе синтеза феназепама лежат реакции С-ацилирования анилина (16) бензоилхлоридом (17) и N-ацилирования анилина (18) хлоран гидридом аминоуксусной кислоты. Внутримолекулярная термическая циклоконденсация полученного при этом диарилкетона (19) является завершающей стадией:

Диазепам (13) и оксазепам (15) получают аналогичным путем через диарилкетоны (20, 21, 23) и амид (22) В случае элениума (либриум, 14), а также альтернативного синтеза диазепама и оксазепама в качестве исходного соединения используют оксим диарилкетона (25). Этот оксим при его смешивании с хлорангидридом хлоруксусной кислоты легко цмклизуется в 2-хлорметилзамещенный хиназолин (26). Семичленный диазепиновый гетероцикл формируют расширением пиримидинового фрагмента этого хиназолина. Превращение начинается с атаки -дефицитного атома С-2 пиримидинового фрагмента нуклеофильной частицей (гидроксилом или метиламином). Затем следует

раскрытие связи шестичленного гетероцикла и рециклизация в семичленный цикл с участием хлорметильной группы. Таким образом получают транквилизатор либриум (14) и бензодиазепин (24). Оба продукта стандартными методами могут быть превращены в транквилизаторы (13) и (15):

Альпразолам (27) - один из самых популярных транквилизаторов (анксиолитиков). Он имеет строение Разработаны два метода его синтеза.

По первому - типичному для формирования диазепинового ядра - исходят из диарилкетона (20), который конденсируют с эфиром аминоуксусной кислоты. В промежуточном диазепиноне затем замещают кислород на атом серы (нагреванием с пентасульфидом дифосфора). В полученный таким путем диазепинтион

(28а) действием ацетилгидразина вводят ацилгидразинную группу. Эта нуклеофильная реакция замещения происходит благодаря таутомеризации тиоамидной группы в тиолиминную с образованием легко уходящей тиольной группы в таутомере (286). Продукт (29 а) затем подвергают циклизации, которая происходит через таутомер (296) (превращение группировки . При этом формируется гидроксизамещенный триазолиновый цикл, который ароматизируется в триазольный отщеплением молекулы воды:

Второй метод синтеза альпразолама базируется на дихлорхинолине (30), превращаемом в 2-хинолилгидразин (31), который конденсируют с триэтоксиэтаном с образованием триазолохинолина (32). Пиридиновый цикл в соединении (32) подвергают окислительному расщеплению с получением диарилкетона (33). Затем вводят бромметильную группу в триазольный фрагмент этого диарилкетона (гидроксиметилирование с последующим замещением гидроксила на бром). Конденсация диарилкетона (34) с аммиаком завершает синтез анксиолитика (27):

Замена циклического атома азота в бензодиазепинах на серу приводит к бензотиазепинам, которые в отличие от бензодиазепинов

не обладают выраженными седативными свойствами. Среди производных бензотиазепинов найдены антагонисты кальциевых каналов. Лекарственное вещество кардизем (дил-тиазем, 35) широко используют в качестве гипотензивного средства (13-е место по сумме продаж в мире в начале 1990-х годов).

Для формирования тиазепинового цикла проводят [-циклоконденсацию оксирана (36) (который синтезируют реакцией Дарзана) с -аминотиофенолом (37) В полученном бензотиазепине (38) ацетилируют гидроксильную группу, а затем алкилируют амидный атом азота -диметиламиноэтилхлоридом, что приводит к получению кардизема (35):