2.3. Алканолы, аминоалканолы и их эфиры. Нейромедиатор ацетилхолин и холиномиметики

Из алифатических спиртов в медицине используется этанол как антисептик и раздражающее при обтираниях и компрессах Его также широко применяют для приготовления экстрактов и лекарственных форм. В промышленности этанол получают парофазной (прямой) или жидкофазной (через промежуточный этилсульфат) гидратацией этилена:

Кроме того, его производят из сахаридов ферментативным путем. Так, из крахмала под действием амилазы солода (измельченного проросшего ячменя) на первой стадии образуется дисахарид мальтоза, которая затем в присутствии дрожжевой

мальтазы превращается в глюкозу. Последующее брожение глюкозы под действием дрожжевой зимазы оканчивается образованием этанола:

Полученную в последнем случае бражку, содержащую от 14 до 18% спирта ректифицируют и очищают на активированном угле.

Для общей анестезии уже более 150 лет используется диэтиловый эфир. Его получают нагреванием этанола в присутствии каталитического количества серной кислоты. Замедленность начала и конца биодействия, а также высокая горючесть и взрывоопасность ограничивают масштабы применения диэтилового эфира в медицинской практике.

Двухатомный спирт (1) (1,1-дигидрокси-2,2,2-трихлорэтан), или хлоральгидрат, также известен с давних времен. Его используют в качестве успокаивающего, снотворного и противосудорожного средства. Производство хлоральгидрата основано на предварительном превращении этанола в присутствии хлора в трихлор-1-этоксиэтанол (2). Этот полуацеталь затем при обработке серной кислотой отщепляет молекулу этанола и превращается в трихлорэтаналь (хлораль, 3), гидратация которого приводит к кристаллическому хлоральгидрату (1):

Дикарбаматное производное алкилзамещенного 1,3-диола (мепробамат, мепротан, 6) применяют при нервно-психических заболеваниях для успокоения и купирования судорог. Его синтез осуществляют восстановлением 2-метил-2-пропилмалоната (4) с помощью литийалюминийгидрида до промежуточного диола (5), который затем обрабатывают хлорангидридом аминокарбоновой кислоты:

Сложные эфиры азотистой и азотной кислот с одно- и полиатомными спиртами широко известны как прекрасные быстродействующие спазмолитики (коронарорасширяющие средства). К ним относится изопентиловый эфир азотистой кислоты

(амилнитрит, 7). Для его синтеза изоамиловый спирт превращают в алкилсерную кислоту, которую действием нитрита натрия (переэтерификация) превращают в целевой эфир (7):

Полинитраты глицерина (нитроглицерин, 8) и гетрагил роксиметилметана (эринит, 9) производят этерификацией по лиолов смесью азотной и серной кислот при охлаждении:

Недавно установлено, что нитроэфиры являются лишь пролекарствами, которые легко превращаются в организме в нитрат-анионы, восстанавливаемые затем гемоглобином крови и железосодержащими ферментами в монооксид азота :

Нитроглицерин

Последний и оказывает лечебное действие, расслабляя гладкие мышцы сосудов, снижая кровяное давление и снимая ишемические боли сердца. За последние 10 лет сложилось представление, что NO является эндогенной молекулой с функциями сигнала межклеточного взаимодействия. Эта сигнальная молекула образуется в организме эндогенно из аргинина под действием фермента -синтетазы:

Монооксид азота выполняет в организме роль нейромедиатора, развивает иммунные реакции и участвует в системе долговременной памяти. За это открытие ученым была, присуждена Нобелевская премия в области медицины за 1998 г. В настоящее время ведутся интенсивные работы по синтезу и поиску новейших лекарственных веществ, генерирующих NO в организме.

К классу биологически важных аминоалканолов принадлежит 2-аминоэтанол (холин), который в виде ацетилхолинхлорида (10) синтезируется биогенно (в организме) и участвует в передаче нервного импульса, являясь нейромедиатором возбуждения:

Рис. 3 Передача нервного импульса ацетилхолином (АХ) через синаптическую щель Расширение ионофорного канала под действием АХ

Как известно, клетки нервной системы (нейроны) не имеют непосредственного контакта друг с другом. Они разделены синаптическими щелями, через которые сигнал (передаваемый в виде бегущей по нейронной мембране волны поляризации-деполяризации) пройти не может без определенного посредника, называемого нейромедиатором (или нейротрансмиттером). Передача нервного импульса от одного нейрона к другому происходит следующим образом (рис. 3, схема А). По достижении нервным сигналом конца возбужденной клетки (нейрон 1) в ее пресинаптической области синтезируется нейротрансмиттер (АХ), который затем выбрасывается в синаптическую щель и быстро диффундирует к своему рецептору (R), расположенному в постсинаптической мембране покоящейся клетки (нейроне 2).

Один из рецепторов ацетилхолина представляет собой белок, состоящий из пяти субъединиц (рис. 3, схема Б).

Он образует цилиндрический канал, который с одной стороны выступает на 65 А в синаптическую щель, а с другой - пронизывает липидный бислой мембраны, входя внутрь клетки. Этот узкий канал (или пора) расширяется до 20 А при «посадке» на рецептор нейромедиатора (комплекс RAX) за счет резкого уменьшения вращательного (конформационного) движения субъединиц. Увеличение размера канала облегчает прохождение ионов через мембрану против электрохимического градиента. При этом изменяется мембранный потенциал покоящегося нейрона 2, и в нем генерируется нервный импульс. После этого нейромедиатор гидролизуется ацетилхолинэстеразой до неактивного холина, и ионофорныи канал закрывается.

Биодействие ацетилхолина не ограничивается передачей нервного сигнала. Он замедляет сердечные сокращения, расширяет периферийные кровеносные сосуды, понижает артериальное и внутриглазное давление. В медицине используют помимо самого ацетилхолина ряд холиномиметических лекарственных веществ. Так, при атонии кишечника и мочевого пузыря, гипертонии

и тахикардии применяют карбахолин

Лекарственные вещества (10) и (11) синтезируют на основе оксирана, легко присоединяющего нуклеофильные агенты с раскрытием цикла. При синтезе ацетилхолина оксиран обрабатывают триметиламином и водой, что приводит к образованию холингидроксида, который затем последовательно под действием хлороводорода и уксусной кислоты превращается в соль (10):

Карбохинолин (11) получают через -хлорэтанол, который затем при взаимодействии с хлорангидридом карбаминовой кислоты превращают в карбамоилоксиэтилхлорид; на следующей стадии осуществляют нуклеофильное замещение атома хлора на триметиламинную группу:

Карбахолин (II) более активен и оказывает более продолжительное действие, чем ацетилхолин (10), так как не гидролизуется ацетилхолинэстеразой