5.4. Синтез лекарственных веществ, содержащих шестичленные гетероциклы

5.4.1. Производные пирана с витаминной (витамин Е), антигипертензивной и другой активностью

Ряд природных антибиотиков, обладающих широким спектром антибактериального действия, содержит пергидропирановое ядро. К ним относятся, например, стрептомицин, канамицин, неомицин и др. Так, стрептомицин - продуцент Streptomyces globisporum - используется при лечении туберкулеза. Он ингибирует синтез белка микобактериями, связываясь с рибосомами и приводят к неправильному функционированию РНК патогенной бактерии. Производят указанные антибиотики биотехнологическими методами. В 1981 г. было установлено строение самого мощного из известных токсинов небелковой природы - бреветоксина В. Он является продуктом жизнедеятельности морской водоросли Gymnodinium breve и состоит из 11 конденсированных кислородсодержащих гетероциклов, из которых 8 - гидропирановые. В 1995 г. осуществлен полный синтез этого соединения, содержащего 23 хиральных центра. В 1992 г. впервые сообщено о выделении и установлении строения сквалестатина (из культуры Phoma sp.) и сарагосовой кислоты (из Sporomiella intermedia) - двух эффективных ингибиторов скваленсинтетазы, фермента, контролирующего биосинтез холестерола у млекопитающих:

Оба ингибитора близки по строению и каждый содержит 2,8-диоксабицикло[3.2.1]октан (1,3-Диоксановый цикл, конденсированный с тетрагидрофурановым циклом). Недавно эти соединения, включающие по 10 хиральных центров, удалось синтезировать (около 30 стадий, общий выход от 0,01 до 4%). Эти вещества являются родоначальниками нового семейства биологически активных соединений, потенциально очень важных для лечения атеросклероза - распространенной хронической болезни сосудистой системы, которая связана с высоким уровнем холестерина в крови.

Синтетические лекарственные вещества пиранового ряда, используемые в современной медицине, представлены в основном производными бензопирана.

Наиболее важным из них является витамин Е, вернее группа веществ, называемых токоферолами (например, а-токоферол, 2), основу которых составляет токол (1):

Токоферолы различаются по числу и положению метальных групп в бензольном цикле. Роль витаминов Е еще не выяснена до конца. Известно, что они благоприятствуют обмену жиров, поддерживают нормальную деятельность нервных волокон в мышцах, облегчают течение сердечно-сосудистых заболеваний. Токоферолы являются природными антиоксидантами. Они легко образуют свободные радикалы (за счет отрыва атома водорода от фенольного гидроксила), которые способны улавливать другие свободные радикалы, возникающие в организме в результате окислительных превращений биологически важных эндогенных субстратов. Например, они препятствуют разрушению кислородом ненасыщенных жирных кислот, приостанавливая деградацию липидов клеточных мембран. Установлено, что антиокислительные свойства токоферолов резко улучшаются в присутствии витамина С (явление синергизма). Так, их совместное присутствие увеличивает в сто раз сроки хранения свиного жира.

Синтезируют токоферол (2) конденсацией гидрохинона (5) с изофитолом (6), катализируемой кислотами Льюиса. Получение

спирта (6) рассмотрено ранее (см. разд. 4.8). Гидрохинон (5) получают метилированием 3-метилфенола метиловым спиртом с последующим окислением активным диоксидом марганца триметилфенола (3) до -хинона (4). Хинон (4) затем восстанавливают в гидрохинон (5):

Аналогично получают р-, у-токоферолы и другие менее активные аналоги.

Недавно установлено, что известный антикоагулянт крови варфарин (10) обладает более эффективными свойствами, чем аспирин, при лечении атрии - заболевания сердца, при котором нарушается циркуляция крови и образуются тромбы, что может приводить к инфарктам. Использование варфарина как разжижителя крови у больных с предынфарктным состоянием резко снижают риск инфаркта. В промышленном синтезе этого бензопирана (10) на первой стадии используют О-ацилирование метилсалицилата (7) до диэфира (8), который затем подвергают внутримолекулярной циклоконденсации в присутствии метилата натрия с получением гидроксикумарина (9). Последний далее алкилируют бензальацетоном по положению , что приводит к получению варфарина (10):

В середине 1980-х годов был открыт антигипертензивный препарат бензопирановой структуры - кромакалим (17), который обладал новым механизмом понижения кровяного давления. Напомним, что последние 30 лет характеризуются принципиальными достижениями в химиотерапии гипертензии благодаря введению в практику таких классов лекарственных веществ, как арилоксипроизводные аминопропанола (пропра-нолол, атенолол, см. разд. 4.3), являющиеся антагонистами -адренорецепторов; производные 1,4-дигидропиридинов (нифедипин

и др., см. разд. 5.4.2.3), оказавшиеся блокаторами кальциевых каналов; N-замещенные пролины (каптоприл и др., см. разд. 5.3.2.1), которые ингибируют ангиотензинпревращающий фермент. Новый же класс бензопирановых лекарственных веществ, хотя он и был создан по аналогии с аминопропанолами при стремлении уменьшить их конформационную свободу за счет циклизации этого фрагмента в дигидропирановую структуру, понижает давление крови по иному механизму, а именно благодаря релаксации клеток гладкой мускулатуры сосудов, достигаемой увеличением выхода ионов калия через мембранные каналы этих клеток. Лекарственные вещества бензопиранового ряда являются, таким образом, активаторами калиевых каналов.

Схема синтеза кромакалима (17) основана на внутримолекулярной циклизации арилпропаргилэфира (11) в хромен (12), протекающей при его кипячении в о-дихлорбензоле. Хромен (12) действием бромсукцинимида в водном ДМСО превращают в бромгидрин (13), который дегидробромируют в присутствии основания и циклизуют в оксиран (14). Кромакалим (17) может быть получен затем либо прямым введением -пирролиди-нонового аниона (в присутствии ), либо через раскрытие эпоксида аммиаком с последующим -ацилированием промежуточного аминоспирта до амида (16) с последующей циклизацией хлорбутириламидной группы с образованием пирролидинильного заместителя:

Рис. 5 Схема взаимодействия интеркаляторной молекулы метоксипсоралена (19) с основаниями ДНК при фотовозбуждении

Наличие электроноакцепторной группы в бензольном кольце, равно как и гемдиметильной группы в пирановом фрагменте (при ), существенно для проявления высокой антигипертензивной активности. Варьирование заместителей при показало, что введение алифатических аминов снижает биоактивность, а присутствие пирролидина, особенно -оксопирролидина (последняя идея возникла в связи с распространенностью метаболического окисления аминов в амиды), привело к самому активному рацемическому лекарственному веществу (17). Установлено, что биоактивность кромакалима обеспечивается главным образом выделенным действием на рацемат с последующим расщеплением промежуточных уретанов трихлорсиланом.

В середине 1980-х годов был предложен оригинальный способ использования природного фурокумарина - 8-метокси-псоралена (19), встречающегося в плодах инжира и некоторых овощах, - для лечения одной из разновидностей рака крови (Т-клеточной лимфомы). Этот метод, названный фотофорезом, основан на специфическом сорбционном взаимодействии кумарина (19) с ДНК Т-лимфоцитов и фотооблучении образующегося при этом комплекса (рис. 5). Оказалось, что плоская молекула (19) способна проникать в двойную спираль ДНК и располагаться между двумя соседними парами оснований параллельно их плоскостям (явление интеркаляции). При фотовозбуждении подобного комплекса УФ-светом определенной длины волны двойная связь тиминового фрагмента ДНК раскрывается и взаимодействует с двойной связью фуранового фрагмента интеркалятора (19), а тимин соседней пары оснований реагирует аналогичным образом с двойной связью

пиранового фрагмента той же молекулы интеркалятора (19). Происходит, таким образом, прочное ковалентное сшивание двух цепей ДНК раковой клетки, что предотвращает репликацию ДНК и, следовательно, останавливает размножение и рост “бессмертных” раковых Т-лимфоцитов.

В синтезе метоксипсоралена (19) исходят из который получают внутримолекулярной циклизацией О-винильной группы производного диэфира пирогаллола (20), протекающей под действием перкислоты. Соединение (21) затем обрабатывают HCN в присутствии хлорида цинка и соляной кислоты, что приводит к введению формильной группы в ортоположение к свободной гидроксильной группе. Альдегид (22) далее циклоконденсируют при нагревании с уксусным ангидридом, получая дигидробензокумарин (23). Его дегидрируют палладием на угле до метоксипсоралена (19):