5.4.5. Изохинолины в качестве спазмолитиков и трипаноцидов
К лекарственным веществам изохинолинового ряда относятся такие известные спазмолитики, как опиумныи алкалоид папаверин (188) и его синтетический аналог но-шпа (189) Их назначают при стенокардии, спазмах желудка, кишечника, бронхов, периферических сосудов и сосудов головного мозга Папаверин был выделен в 1884 г из млечного сока незрелых плодов мака (опия), где он содержится в количестве до 1% К этому же химическому классу соединений принадлежит алкалоид яда кураре тубокурарин (190), который в медицине нашел безопасное применение в качестве миорелаксанта, вызывающего длительное расслабление скелетной мускулатуры при операциях под наркозом Это четвертичное основание выделяют из Chondrodendron tomentosum
Папаверин синтезируют исходя из вератрола (191), который хлорметилируют, выделяют изомер (192) и затем превращают его замещением атома хлора на циангруппу в арилацетонитрил (193). Его гидролизом получают арилуксусную кислоту (194), а гидрированием - арилэтиламин (195). При нагревании смеси этих двух веществ (194) и (195) получают амид (196), который под действием хлороксида фосфора циклизуют в 3,4-дигидропапаверин (197). Каталитическим дегидрированием его затем превращают в алкалоид (188):
После открытия трипаноцидных свойств у некоторых производных акридинов был создан димидий (198) - эффективное средство для лечения трипаносомозов - болезней, вызываемых паразитическими микроорганизмами (трипаносомами), переносчиками которых являются муха це-це (вызывает африканскую “сонную болезнь”) и клоп триатомид (вызывает южноамериканскую болезнь чага). При синтезе димидия используют 2-аминобифенил (199), который циклизуют в виде N-ацильного производного путем нагревания в нитробензоле в присутствии хлороксида фосфора. В результате этой реакции образуется азафенантрен (200), который затем нитруют до динитропроизводных. Изомер, содержащий нитрогруппы при С-3 и С-8, восстанавливают в диамин (201) и превращают его в бромметилат (198):
Кватернизация пиридинового атома азота значительно повышает биоактивность препарата.
