3. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЕЩЕСТВА АЛИЦИКЛИЧЕСКОГО РЯДА

Из производных с малым циклом в медицине используют лишь незамещенный циклопропан. Он является малотоксичным наркотическим средством, применяемым для ингаляционного наркоза (общая анестезия в смеси с кислородом). В промышленности циклопропан получают из аллилхлорида присоединением бромистого водорода с последующим дегидрогалогенированием образовавшегося 1-бром-3-хлорпропана в присутствии цинка:

3.1. Замещенные циклогексаны. Витамин А

Ментол , в котором все заместители находятся в экваториальном положении) применяют как наружное болеутоляющее и как антисептик при

воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей. Кроме того, его используют и как спазмолитик при стенокардии (под названием валидол, который состоит из смеси 25% ментола с 75% ментилового эфира изовалериановои кислоты). Ментол обладает чистым мятным запахом, холодящим вкусом, и его используют также для ароматизации пищевых продуктов и зубной пасты. Он содержится в природных эфирных маслах (мятном и гераниевом). В промышленности его получают в виде рацемата реакцией электрофильного алкилирования -крезола -хлорпропаном в присутствии кислот Льюиса Изопропильная группа в основном замещает водород по стерически наименее затрудненному ортоположению относительно фенольного гидроксила. Этот изомер затем гидрируют под давлением над никелем при нагревании с получением ментола

Витамин А принадлежит к тетраеновым производным цикло-гексена и включает четыре изопреновых фрагмента. Известно несколько витамеров витамина А: ретинол, ретиналь, ретиноевая кислота и др. Ретинол содержит концевую гидроксиметильную группу (он необходим для роста и нормального функционирования кожных и костных тканей, а также для стимулирования образования спермы). Ретиналь содержит альдегидную группу (он важен для функционирования зрения), а ретиноевая кислота - карбоксильную группу (ее биофункция аналогична биофункции ретинола):

Все экзоциклические двойные связи имеют транс-конфигурацию, за исключением ретиналя, в котором предпоследняя двойная связь имеет -конфигурацию (цис-ретиналь),

легко переходящую в транс-конфигурацию при поглощении кванта света. Эта изомеризация лежит в основе поглощения света зрительным пигментом родопсином, в состав которого входит ретиналь, и превращения светового импульса в нервный. Жир печени рыб содержит большое количество витамина А. Растения богаты провитаминами, главным из которых является -каротин (морковь, салат, зеленый лук). Каротин в организме подвергается окислительному ферментативному расщеплению с образованием ретиналя, который восстанавливается в ретинол, а последний в виде эфиров высших жирных кислот депонируется в печени:

Применяют витамин А для лечения заболеваний глаз, кожи, некоторых простудных и инфекционных болезней.

Промышленно витамин А (содержащий в своей молекуле 20 атомов углерода) получают, постепенно наращивая углеродную цепь с использованием на разных стадиях простых исходных соединений - ацетилена, ацетона, дикетена, хлоруксусной кислоты и метилвинилкетона. Однотипные реакции нуклеофильного присоединения ацетилена к ацетону (первая стадия) и к ацилпроизводному (4) используются для синтеза третичных ацетиленовых спиртов (1) и (5). Ацетиленовую связь спиртов (1) и (13) восстанавливают водородом на палладии до винильной группы - соединения (2) и (14). Реакцию ацилирования спиртов до эфиров (3) и (6) с последующей термической перегруппировкой ацетонильного фрагмента этих эфиров, сопровождающейся декарбоксилированием, также проводят дважды. Кетотриен (7) (псевдоионон) циклизуют в серной кислоте в р-ионон (8). В присутствии щелочного агента р-ионон (8) превращают присоединением эфира хлоруксусной кислоты в хлоргидрин (9), который затем дегидро хлорируют с получением оксирана (10). При нагревании в щелочной среде оксиран (10) гидролизуется с отщеплением диоксида углерода, раскрытием гетероцикла и образованием альдегида (11), содержащего 14 атомов углерода. Последующая стадия заключается в синтезе спирта (13), содержащего 20 углеродных атомов, взаимодействием альдегида (11) с димагнийбромидом винилацетиленового спирта (12) (его синтез

приведен в конце раздела). Синтезированное таким образом ацетиленовое производное (13) селективно гидрируют до тет-раендиола (14), который на последних двух стадиях ацилируют уксусным ангидридом (ацилируется только первичный гидроксил) и обработкой иодом дегидратируют с образованием полностью сопряженной транс-системы двойных связей молекулы витамина А в виде О-ацетата (15):

(см. скан)

Производное спирта (12) получают из ацетилена и метилви-нилкетона через несопряженный вторичный спирт, который перегруппировывают действием серной кислоты в первичный сопряженный ненасыщенный спирт:

Существует также биотехнологический путь производства ретинола из -каротина с использованием фермента каротинде-гидрогеназы.