5.3. Лекарственные вещества на основе пятичленных гетероциклов

5.3.1. Синтез производных фурана

В группу фармакологически важных производных фурана входят витамин С, семейство антибактериальных нитрофуранов и современные широко применяемые противоязвенные препараты

5.3.1.1. Витамин С

Витамин С (аскорбиновая кислота) сначала получил известность как противоцинготный препарат. Но затем оказалось, что он эффективно поддерживает сопротивляемость организма инфекциям и простудам. Этот витамин повышает эластичность стенок сосудов, снимает отложение на них холестерина и останавливает развитие атеросклероза. Недавно установлено, что водорастворимый витамин С действует как антиоксидант, дезактивируя свободные радикалы сигаретного дыма (последние увеличивают адгезионную способность лейкоцитов крови и способствуют, таким образом, отложению бляшек на стенках кровеносных сосудов, увеличивая риск сердечно-сосудистых и легочных заболеваний).

Крупномасштабное производство аскорбиновой кислоты основано на превращении D-глюкозы, которую на первой стадии восстанавливают электрохимически или каталитически (над никелем Ренеля) до D-сорбита (1). Этот шестиатомный спирт окисляют микробиологически на Acetobacter suboxydans в L-сорбозу (2а). Затем после диизопропилиденовой защиты двух пар -расположенных гидроксильных групп в проводят окисление соединения (3) перманганатом калия и после снятия защиты получают смесь таутомеров (4). -Оксогулоновую кислоту (46) превращают путем кислотно-катализируемой циклодегидратации и енолизации через -оксолактон (5а) в L-аскорбиновую кислоту (56):

5.3.1.2. Антибактериальные нитрофураны

5-Нитро-2-азаметинопроизводные фурана составляют фарма-кофорный блок антибактериальных средств-Антибактериальные средства

Первые из них введены в практику в 1950-е годы. Они высокоэффективны в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий и применяются в лечении бактериальной дизентерии, брюшного тифа, гнойно-воспалительных процессов и других болезней.

Ниже представлена схема синтеза одного из многих подобных лекарственных веществ-фурадонина (10), последняя стадия в которой - конденсация аминной компоненты (8) с нитрофурфуролом (9) в ацетальной форме - является типичной для производства большинства препаратов нитрофуранового ряда:

(10) фурадонин получают нуклеофильным замещением атома хлора в эфире хлоруксусной кислоты семикарбазоном (6) с последующим внутримолекулярный циклоамидированием. Эту реакцию проводят при нагревании в присутствии этилата натрия в спирте. Азометиновую группу в образовавшемся производном (7) гидролизом в кислой среде переводят в свободный 1~аминогидантоин (8).

Более далекое расположение иминного фрагмента от фуранового цикла повышает антибактериальное действие нитрофуранов. Получен ряд препаратов, например фурагин (12), его водо

растворимая калиевая соль солафур (13), а также нифурзид (14), в которых иминная группа отделена от нитрофуранового ядра этиленовым фрагментом. При их синтезе сначала нитрофурфурол (9) конденсируют с этаналем, а затем ненасыщенный альдегид (И) сочетают с соответствующим амином с образованием соединений (12-14):

Иминная группа может входйть в состав гетероароматического цикла - пиридинового (нифурпиринол, 15), диазинового (нифурпразин, 16) или хинолинового (хинифурил, 17). Во всех этих случаях синтез осуществляют конденсацией нитрофурфурола (9) по а-метильной группе соответствующего азина:

(15-17)

В последние годы наметилась тенденция к сужению применения нитрофурановых антибактериальных лекарственных веществ, так как в экспериментах на животных некоторые из них проявили мутагенную активность.

5.3.1.3. Противоязвенные препараты ранитидин, лупитидин и их гетероаналоги

В начале 1990-х годов первое место по сумме продаж на мировом фармацевтическом рынке занимал противоязвенный препарат ранитидин (зантак, 21); в 1993 году он был закуплен на сумму 3,5 млрд долларов при общей сумме продаж всех препаратов более 160 млрд долларов. В западных странах в связи с

безопасностью применения зантака (21) разрешена его безрецептурная продажа. Широкое использование ранитидина (21) и ряда его аналогов (26, 38 и 43) привело за последние десять лет к решительному улучшению лечения язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. По механизму действия эта фармацевтическая фуппа противоязвенных средств относится к эффективным агентам блокады (антагонистам) -рецепторов гистамина.

В качестве базового исходного вещества в синтезе ранитидина (21) используют фурфуриловый спирт (18). В одном из методов его превращают в аминометилпроизводное (19), в котором затем замещают гидроксильную группу на тиольную, а тиол (20 а) конденсируют с хлорэтиламинопроизводным нитроэтилена (206)

В производстве ранитидина используют также и другие пути синтеза (см. схему). Наиболее удобным считается синтез через 5-диметиламинометилфурфурилтиоэтиламин (24) Последний также используется в производстве другого противоязвенного средства лупитидина (26), введенного в медицинскую практику через год после появления зантака в 1987 г. Оказалось, что диаминонитроэтиленовый фрагмент, содержащийся в ранитидине, можно легко заменить на аминопиримидиновый (формально содержит гуанидиновую группу) с сохранением высокого уровня полезного биодействия.

Синтез производного пиримидина (25), используемого в конденсации с амином (24), осуществляют в пять стадий, исходя из 2,5-лутидина (27)

Сначала методом гетерогенно-каталитического окислительного аммонолиза лутидин (27) по радикальному механизму (при 450 °С) превращают в мононитрил (28). Этот нитрил затем восстанавливают в присутствии семикарбазида в семикарбазон (29), который гидролизуют в кислых условиях в альдегид (30) Последний конденсируют с пиримидиндионом и в образовавшемся пиколилметиленпиримидине (31) восстанавливают азадиеновый фрагмент в енаминный, получая соединение (32а). Его иминольный таутомер (326) переводят затем в синтон (25), замещая последовательно 2-гидроксигруппу на хлор (действием ), а атом хлора - на мегоксигруппу (действием более сильного нуклеофила - )

Первым препаратом рассматриваемой серии противоязвенных лекарственных средств был циметидин (тагамет, 38), внедренный в медицинскую практику в 1980 г. и долго лидировавший по сумме продаж в 80-е годы. Циметидин по сравнению с ранитидином и лупитидином содержит вместо фуранового фрагмента имидазольный, а такие препараты, как фамотидин (43) и низатидин (49), содержат тиазольный цикл Тем не менее удобнее рассмотреть синтезы препаратов (38), (43) и (49) в этом разделе, так как все лекарственные вещества этого ряда имеют много общего. Во-первых, все они содержат аминоалкилтиометильный фрагмент, который тиометильной группой связан с -избыточным пятичленным гетероциклом, а аминной группой этот же фрагмент связан с протяженной электроноакцепторной группировкой, обычно содержащей несколько гетероатомои (аминонитроэтенильнаи группа, аминопиримидинильная, циан-амидиновая

и др.). Во-вторых, для этого блока противоязвенных препаратов выявлен один и тот же механизм биодействия - они являются антагонистами гистамина на Н-рецепторах.

В структуру циметидина (38) входит замещенное имидазольное ядро, которое получают конденсацией формамида с 2-хлорацетоуксусным эфиром (33). После восстановления сложноэфирной группы в имидазоле (34) до спиртовой осуществляют нуклеофильное замещение ОН-группы на аминоэтилтиольную Образовавшийся амин (35) обрабатывают тиоацеталем цианизоцианата (36), что приводит к продукту (37), в котором затем замешают метилтиогруппу на метиламинную, получая циметидин (38):

При синтезе фамотидина (43) тиазольный синтон (39) формируют конденсацией двух молекул тиомочевины с 1,3-дихлорацетоном. Затем в нем замещают S-диаминохлорметиль-ную группу на цианэтильную, действуя хлорпропионитрилом На следующих четырех стадиях 2-аминогруппу в соединении (40) превращают в гуанидиновую (через соединение 41), получая тиазол (42). Последние две стадии заключаются в кислом гидролизе CN-группы тиазола (42) до амидной, которую затем конденсируют с аминосульфамидом

Препарат низатидин (49) синтезируют, начиная с конденсации этилбромпирувата (44) с диметиламинотиоацетамидом (45), которая протекает, по-видимому, через нуклеофильное замещение брома с последующей циклизацией и дегидратацией. В результате формируется замещенный тиазол (46). После восстановления в нем этоксикарбонильной группы гидрид-ионом до гидроксиметильной замещают гидроксил на аминоэтилтиольную группировку Полученный при этом тиоэфир (47) взаимодействием с замещенным нитроэтиленом (48) превращают (с выделением меркаптана) в низатидин (49)