2.5.3. Производные у-аминомасляной кислоты. Нейротропные средства. Витамин BT

Природный гомолог витамина - пантогам (20) - встречается в растительном и животном мире. В пантогаме остаток аланина заменен на у-аминомасляную кислоту (ГАМК), которая определяет спектр физиологического действия этого лекарственного вещества, применяемого при лечении умственной недостаточности,

достаточности, олигофрении и задержке речевого развития у детей и при эпилепсии у взрослых. Синтез пантогама аналогичен синтезу пантотената (19).

Сама ГАМК также является природным веществом и была обнаружена в головном мозге млекопитающих в 1950 г. (впервые она была синтезирована еще в 1883 г.). Установлено, что она выполняет роль медиатора торможения при передаче нервных импульсов. ГАМК (аминолон, гаммалон) применяют при лечении нарушений нервной системы: расстройство речи, ослабление памяти, атеросклероз мозговых сосудов, умственная отсталость у детей. Она обладает ноотропными свойствами стимулирует обучение, улучшает умственную деятельность и память. Недавно показано, что ГАМК в определенных условиях может не только тормозить передачу нервного импульса, но и возбуждать нейроны и служить метаболическим предшественником как тормозящих, так и возбуждающих веществ в мозгу. ГАМК синтезируется в нейроне из глутамата, выделяется в синаптическую щель и попадает на ГАМК-рецептор постсинаптического нейрона (для активизации рецептора достаточно двухтрех молекул этого нейромедиатора). Комплекс ГАМК с ее рецептором индуцирует конформационные изменения в фосфолипид-протеиновом комплексе клеточной мембраны, что приводит к образованию пор размером от 3,7 до 6,0 А, достаточным для прохождения ионов хлора, которые вызывают тормозящий эффект. ГАМК является гибкой цвиттер-ионной молекулой, которая может существовать в разных конформациях. Методами квантово-химических расчетов, рентгеноструктурного анализа, изучением биодействия синтетических аналогов с жестко фиксированным строением и ряда природных агонистов и антагонистов ГАМК было надежно установлено, что наиболее предпочтительной для получения тормозящего эффекта является вытянутая конформация ГАМК (расстояние между заряженными атомами и О составляет в этом случае 5,4 ± 0,4 А; для свернутой конформации оно находится в пределах 4,2-4,7 А):

В настоящее время изучено терапевтическое действие многочисленных производных ГАМК и ее аналогов. Идея использовать

ГАМК и ее аналоги в качестве лекарственных веществ явилась частью эффективной стратегии поиска лекарств со структурой, подобной эндогенным соединениям. Это позволяет гарантировать селективность их центрального действия и низкую токсичность. Показано, что введение различных радикалов в молекулу ГАМК приводит к значительным изменениям активности получаемых производных. Наличие атома хлора или гидроксильной группы при придает седативные и антиконвульсивные свойства этим производным, а в случае аминогруппы ГАМК-подобная активность у этого природного метаболита (который обладает, кроме того, определенной токсичностью) уменьшается. Введение по положению ГАМК гидроксильной группы также метаболит) приводит к появлению противосудорожного эффекта. Этот препарат (гамибетал, буксамин) применяют в клинике эпилепсии. В случае производного ГАМК с обнаружено седативное действие (противоэпилептический препарат фенигама), а при антиспастическое (лиоресал). Этерификация карбоксильной группы улучшает торможение моторной активности (ГАМК в виде эфира лучше преодолевает гематоэнцефалический барьер), но при этом увеличивается токсичность препарата. Метилирование аминогруппы или введение метильной группы по уменьшает ГАМК-эффект синаптического блокирования. Этот эффект совсем исчезает у амидной формы ГАМК, у у-бутиролактама и при введении в молекулу ГАМК по фенильного заместителя Введение винильной группы в у-положение ГАМК усиливает ее противоэпилептические свойства. Этот препарат вигабатрин ингибирует (необратимо) фермент ГАМК-трансферазу. В арсенал противоэпилептических средств вошел также габапентин, в структуре которого -углеродный атом ГАМК входит в циклогексановое кольцо. Оказалось, что циклоалкановый фрагмент способствует лучшему проникновению препарата через гематоэнцефалический барьер. Считают, что габапентин стимулирует ГАМК-рецепторы.

В целом считается, что для проявления нейротропной ГАМК-подобной активности у потенциального лекарственного вещества в его структуре предпочтительно иметь свободные амино- и карбоксильную группы, что связано с необходимостью создания анионного и катионного зарядов (в виде бетаина) для взаимодействия с рецептором. Некоторые заместители могут резко изменять пространственную ориентацию лекарственной молекулы относительно ГАМК-рецептора. Оптимальная длина ее цепочки достигается при четырех атомах углерода с расстоянием

5-6 А между зарядами для максимального ингибирующего действия и 3,7-4,5 А - для возбуждающего эффекта. Хиральность молекулы также может играть решающую роль, так как у -фенил ГАМК (фенигама) активна только

ГАМК синтезируют из бутиролактона, получаемого на основе ацетилена. На первой стадии ацетилен гидроксиметилируют формальдегидом до -бутиндиола, который гидрируют до -бутандиола. Последний затем при нагревании над медным катализатором дегидроциклизуют в бутиролактон. Лактон при нагревании под давлением аммиака переводят в а-пирролидон, гидролизуемый затем в присутствии кислоты или щелочи в ГАМК:

З-Арилзамещенные производные ГАМК - фенигама (24) и лиоресал (25) - получают в промышленности конденсацией ароматических альдегидов с нитрометаном через -нитрости-ролы (21), которые реакцией присоединения диэтилмалоната превращают в этилат кислоты (22). Это нитропроизводное затем восстанавливают водородом в присутствии никеля Ренея до лактама (23), последующий гидролиз которого в сопровождающийся термическим декарбоксилированием, приводит к фенигаме (24) или лиоресалу (25):

Другая схема синтеза лиоресала основана на конденсации ацетоуксусным эфиром. Последовательно получают производные дикарбоновой (глутаровой) кислоты (26, 27), ее циклического ангидрида (28) и имида (29). Затем щелочным гидролизом имид (29) превращают в моноамид -арилглутаровой кислоты (30). Его обрабатывают бромом и проводят

перегруппировку Гофмана в присутствии щелочи, которая приводит к образованию целевой аминокислоты (лиоресала):

(29)

Гамибетал синтезируют фотохимическим хлорированием ГАМК до ее -хлорпроизводного, в котором затем под действием щелочи атом хлора нуклеофильно замещают на гидрокси-группу:

Разработан также оригинальный метод синтеза гамибетала взаимодействием хлорметилоксирана с цианидом натрия и имидом -фталевой кислоты. Образующийся на первой стадии 4-фталимидо-3-гидроксибутиронитрил затем легко гидролизуют в гамибетал:

Исчерпывающим -метилированием гамибетала получают хлорид -триметиламино-З-гидроксибутановой кислоты (хлорид карнитина), который называют "витамином роста" (витамин ):

Он встречается в некоторых растениях и мышечной ткани животных. Витамин является активным метаболитом, стимулирует биосинтез белка, проявляет анаболическое действие, нормализуя белковый и жировой обмен, улучшая аппетит, ускоряя рост и увеличивая массу тела. Показан в педиатрии, а также взрослым при хронической ишемической болезни сердца, нервном и физическом истощении, после операций и в спортивной медицине.