4.3. Антисептики и адреноблокаторы фенольного ряда

Фенол как антисептик был впервые применен более 130 лет назад (в 1867 г.) в хирургическом операции В связи с выраженной токсичностью он обычно используется только для дезинфекции инструментов, белья и т. п. в виде слабого (3-5%) водного раствора. Его производят при коксовании угля, выделяя из каменноугольной смолы щелочно-кислотной обработкой. Фенол можно получить также сплавлепием бензолсульфокислоты со щелочью с последующим действием кислоты на образующийся фенолят натрия. Однако основным промышленным способом его крупномасштабного синтеза является жидкофазное окисление изопропилбензола до гидропероксида, который затем подвергают перегруппировочному растеплению под действием серной кислоты. В результате образуются два ценных продукта - фенол и ацетон:

Тимол (2) [2-изопропил-5-метилфепол. содержится в виде эфира в траве чабреца (тимиана, Thymus vulgaris I )] имеет малую токсичность, поэтому может применяться не только наружно для полосканий рта и носоглотки. но и внуфь как антисептик при заболеваниях желудочно-кишечного тракта (понос, метеоризм), а также как противоглистное средство Синтезируют

тимол из -цимола (1) сульфированием до сульфокислоты и ее сплавлением со щелочью. В альтернативном методе исходным веществом служит -крезол, который сначала ацилируют, а затем конденсируют с ацетоном при 300 °С. При этом образуется замещенный стирол (3), который гидрируют до тимола (2):

Резорцин (-дигидроксибензол) - антисептик для наружного применения против экзем, себореи, грибковых заболеваний. Входит в состав шампуней. Производят омылением -бензол-дисульфокислоты.

Фенолфталеин (5) [пурген, 1,1-ди-(4-оксифенил)бензодигид-рофуран-3-он] - слабый антисептик, но обладает сильным слабительным действием и применяется при хронических запорах с 1871 г. Получают его через парофазное окисление нафталина над оксидом ванадия при 450 - 500 °С. Нафталин превращается в этих условиях в ангидрид фталевой кислоты (4). Его затем конденсируют с фенолом при 110 °С в присутствии серной кислоты, что приводит к образованию фенолфталеина (5):

Ряд ароматических углеводородов, в которых гидроксигруппа этерифицирована 3-аминопропан-1,2-диолом, проявляет свойства -адреноблокаторов с антигипертензивным и противоарит-мическим действием. С середины 1960-х годов в медицине используется анаприлин (пропранолол, 7) для лечения стенокардии и аритмии. Его синтез основан на конденсации -гидроксинафталина с -хлорметилоксираном в присутствии щелочи. В полученном эфире (6) затем расщепляют оксирановый цикл по связи действием изопропиламина, который

нуклеофильно присоединяется по атому с образованием анаприлина:

Другое, более современное антигипертензивное лекарственное вещество буфетолол (адобиол, 11) синтезируют из пирокатехина, последовательно О-алкилируя его сначала тетрагидрофурфуриловым спиртом (8) до моноэфира (9), а затем эпихлоргидрином до диэфира (10). Под действием -бутиламина легко раскрывается только напряженное оксирановое кольцо, и его остаток -алкилирует этот амин, образуя буфетолол (11):

Введение аналогичного фармакофора (аминоглицидилового спирта) в гетероциклическое тиадиазольное ядро привело к соединению (15) - тимололу, который оказался почти на порядок более активным, чем пропранолол (7). В 90-х годах тимолол (тимоптик) занимал ведущее место в офтальмологии (в частности, для лечения глаукомы). Получают его из 3-гидрокситиазола (13) теми же реакциями, которые используются при синтезе буфетолола (11). Промежуточное соединение (14) синтезируют последовательным нуклеофильным замещением в одного атома хлора на морфолиновый остаток, а второго - на гидроксильную группу, которую затем этерифицируют хлорметилоксираном: