4.2. Антигистаминные препараты группы диарилметана

Важную фармакологическую группу препаратов составляют производные диариламиноалкилметана, проявляющие разнообразные лечебные свойства - противогистаминные, антиаллергические, анальгетические, антипаркинсонические, диуретические и др. Этот структурный фрагмент иногда даже называют

"магической" фармакофорной группой Очень популярным в начале 90-х годов был антиаллергический препарат терфенадин (селдан) (5), который по сумме продаж (около 0,5 млрд долларов в год) входил в первую двадцатку лекарственных веществ в мире. На конечной стадии синтеза его получают из азациклонола (3), также используемого в медицине против аллергии, который -алкилируют арилхлорбутанолом (4). На первой же стадии синтеза обоих антиаллергенов (3) и (5) (в которых аминоалкильная функция содержится в виде пиперидинового ядра) используют реакцию дифенилирования 4-этоксикарбонил-пиридина (1) двумя эквивалентами реактива Гриньяра Полученный таким образом триарилкарбинол (2) гидрируют над платиновым катализатором до азациклонола (3):

В структуру цетирзина (9) - антигисгаминного средства - включено пиперазиновое кольцо Это лекарственное вещество синтезируют моно-М-алкилированием пиперазина диарилхлорметаном (6) до промежуточного производного (7), в котором оставшуюся вторичную аминогруппу алкилируют хлорэтоксиацетамидом (8). Промежуточный амид затем гидролизуют до кислоты (9)

Димедрол (дифенгидрамин) (13) является мощным противогистаминным веществом, применяемым при лечении крапивницы, сенной лихорадки, насморка и других аллергических заболеваний. Его производят нуклеофильным замещением атома брома в дифенилбромметане (II) аминоэтанолом (12) при нагревании их смеси в присутствии карбонага натрия Соединение

(11) получают из бензальдегида и фенилмагнийбромида через дифенилкарбинол, в котором гидроксильную группу замешают бромом

Анальгетик дифенилметанового ряда метадон (фенадон) (17) несмотря на отсутствие явных структурных черт морфина, обладает спектром его биодействия. Его также применяют как антидот героина (снимает синдром пристрастия). Начальная стадия синтеза метадона - взаимодействие аллилбромида с дифенилацетонитрилом (14). Полученное при этом соединение (15) гидробромируют (присоединение следует правилу Марковникова) и затем промежуточный бромид аминируют диметиламином. Образовавшийся аминоцианид (16) обрабатывают этил-магнийиодидом и после стадии гидролиза получают метадон (17):

Другими примерами лекарственных веществ диарилметанового ряда служат антипаркинсоническое средство циклодол (20) и диуретик хлорталидон (22)

Синтез циклодола, применяемого против симптомов болезни Паркинсона (дрожания и мышечной ригидности), осуществляют двумя путями: реакцией Гриньяра между бензоилциклогексаном (18) и N-пиперидилэтилмагнийхлоридом (19) либо конденсацией ацетофенона с формальдегидом и пиперидином по методу Манниха с последующим взаимодействием промежуточного аминокетона с литийциклогексаном:

Пероральный мочегонный агент хлорталидон (22) получают из хлорангидрида сульфокислоты (21), превращая его действием аммиака в сульфамид (22 а), которын находится в равновесии с циклической (изоиндолиноновои) гаутомерной формой (226):