5.4.8. Бензотиазины. Нейролептики фенотиазинового ряда

Из бензотиазинов широкое использование с конца 1980-х годов получило противовоспалительное средство нестероидного типа - пироксикам (фельден, 261). Исходным веществом для синтеза бензотиазинового ядра служит -сульфамидное производное бензойной кислоты (257). Получаемый имид (сахарин, 258) переводят в N-натрийпроизводное и N-алкилируют его

эфиром хлоруксусной кислоты. Затем под действием метилата натрия в соединении (259) раскрывается по связи S—N пятичленное кольцо, и происходит рециклизация с образованием шестичленного тиазинового кольца (соединение 260). На последних двух стадиях этой схемы синтеза пироксикама (261) проводят N-метилирование и превращение сложноэфирной группы в N-(2-пиридил)амидную:

Введение с 1950-х годов в практику психотерапии фенотиазиновых нейролептиков ознаменовало начало бурного развития химиотерапии психических заболеваний, и прежде всего шизофрении. Препараты этого фармацевтического блока, например соединения (262)-(265), резко снижают агрессивность, уменьшают чувство страха и реакции на внешние раздражители. В отличие от нейролептиков бензодиазепинового ряда они подавляют бред и галлюцинации, не проявляя снотворного эффекта. Точный механизм их действия пока не установлен, но полагают, что фенотиазины блокируют выделение адреналина и серотонина, снимая тем самым их возбуждающее действие. Большая часть фенотиазиновых транквилизаторов обладает также выраженными антигистаминными и противорвотными (антиэме-тики) свойствами. По химическому строению все они имеют при N-10 аминоалкильные заместители, а положение С-2 свободно (пропазин, 263) или замешено галогеном (аминазин, 262 и этаперазин, 265) или метоксигруппой (левомепразин, 264):

Главными реакциями в синтезе фенотиазинов являются N-арилирование производных анилина [например, в синтезе аминазина (262) это получение диариламина (266)] и гетероциклизация диариламинов. Последнюю осуществляют обычно нагреванием с серой, часто в присутствии каталитических количеств иода [см., например, превращение (267) в (268)]. Завершается синтез этих лекарственных веществ обычно N-алкилированием фенотиазинового ядра хлоралкиламинами в присутствии щелочных агентов через анион типа (269). В случае заместителей, чувствительных к действию щелочей, прибегают к введению аминоалкильных групп через карбаматы (270), термически разлагаемые с выделением диоксида углерода:

В Некоторых случаях антигистаминное действие в N-алкиламиноалкилфенотиазинах становится главным лечебным фактором, а свойства транквилизатора ослабевают до уровня малозначительного побочного эффекта. Так, дипрозин (или рацемический прометазин, 271) назначается для лечения аллергических заболеваний. Он обладает слабым седативным действием. Схема его синтеза аналогична рассмотренной выше:

Любопытно, что замена аминоалкильной группы при фенотиазина на аминоацильную приводит к полной смене фармакологического профиля у такой молекулы. Это наблюдается у этмозина (272) и этацизина (273), которые вообще не обладают свойствами нейролептиков, а являются антиаритмическими средствами со спазмолитическим и коронарорасширяюшим действием. Их применяют при ишемической болезни сердца, тахикардии и аритмии другой этиологии. Ниже представлена схема их промышленного синтеза, типичная для получения производных фенотиазина:

О важности введения различных заместителей (модификации строения) для генерирования того или иного вида активности производных фенотиазина свидетельствует также тот факт, что незамещенный фенотиазин оказывает только антигельминтное действие.