5.3.2. Синтез производных пиррола

Производные пиррола занимают особое место в ряду биологически важных соединений. Достаточно сказать, что основу витамина , а также “пигментов жизни” - гемоглобина, хлорофилла, цитохрома - составляют порфириновые тетрапиррольные макроциклы

5.3.2.1 Производные пирролидина в качестве ноотропных и антигипертензивных средств

Среди синтетических производных пирролидина выделяются две группы биологически активных веществ- психотропные и антигипертензивные лекарственные средства. В настоящее время пользуются большой популярностью ноотропные препараты (noos - мышление, tropos - сродство). Некоторые из них являются безрецептурными и широко используются для улучшения интегративных функций мозга, памятй, внимания и обучаемости. Первым из этой группы психотропных препаратов, возникшей в 1970-х годах, стал пирацетам (ноотропил, нормабрейн). Он легко проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в отличие от своего химического аналога - нейромедиатора у-аминомасляной кислоты (см. разд. 2.5.3), нормализации функции которого он, по-видимому, способствует Пирацетам применяют

и при лечении больных, перенесших черепно-мозговую травму, инсульт, атеросклеротическое поражение сосудов мозга у старых людей, при умственной отсталости у детей. При острой почечной недостаточности и беременности он противопоказан. Для препаратов группы пирацетама характерна краткость действия из-за быстрого метаболизма ферментами и кислотами в крови и желудке. В последнее время создан новый тип ноотропов на основе кислоты (ампакин), активность которой превышает

Производство ацетамных ноотропов базируется на пирролидоне (50), который получают в крупнотоннажных масштабах разными методами:

По одному из них ацетилен конденсируют с формальдегидом, получая (через пропаргиловый спирт) бутиндиол. Его затем каталитически гидрируют до бутандиола и последний дегидроциклизуют в паровой фазе над медным катализатором в бутиролактон (51). Циклический атом кислорода в этом лактоне легко замещается на азот при нагревании до 200-300 °С под давлением аммиака. В случае более низких температур образование лактама (50) происходит через раскрытие лактонного цикла при нуклеофильной атаке карбонильного атома углерода и последующей рециклизации амида масляной кислоты (52).

В другом методе лактон (51) получают окислением бензола или 2-бутена над пентаоксидом ванадия до малеинового ангидрида (53), который затем подвергают парофазному гидрированию

над медью, протекающему через янтарный ангидрид (54). Ангидрид (53) можно превратить восстановительным аминиро-ванием (в одну стадию) в пирролидон (50). Для этого нагревают смесь ангидрида с водородом и аммиаком в присутствии никеля на угле или платины на силикагеле (200-275 °С).

Поскольку пирролидон (50) с трудом алкилируется по атому азота, синтез пирацетама (57) осуществляют через его лактимный эфир (55). В эфире (55) неподеленная электронная пара азота становится доступной для электрофильного присоединения -хлорацетата. Последующая обработка соли (56) аммиаком приводит к восстановлению лактамной функции и амидированию с образованием пирацетама (57):

Поли-N-винилпирролидон (59) нашел применение в качестве плазмозаменителя крови, для выведения токсических веществ из организма и пролонгирования действия лекарств (за счет образования комплексов с биологически активными веществами). Его получают в промышленности винилированием пирролидона (50) ацетиленом:

Следует отметить, что -пирролидон амбифилен и может проявлять как основные свойства (с он образует гидрохлорид), так и кислотные (с калием или натрием в присутствии щелочи он образует соль). Реакция его винилирования катализируется этилатом калия или калиевой солью пирролидона и проводится либо в жидкой фазе (абсолютном толуоле или ТГФ, 160-250 °С, давление 20 атм), либо в паровой (170 °С, 1,5 атм). N-Винилпирролидон (58) затем полимеризуют по радикальному механизму в присутствии пероксидов или по

координационно-каталитическому механизму на катализаторах Цикпера-Натта.

На основе тройного сополимера N-винилпирролидона с акриламидом и этилакрилатом (60)

созданы биорастворимые матрицы, несущие в виде комплекса или в виде раствора в полимере то или иное лекарственное вещество. Этот прием позволяет значительно пролонгировать биодействие препаратов, резко повысить эффективность лечения, а также увеличить сроки хранения лекарственных веществ и снизить их расход.

Из производных пирролидина выделяются два лекарственных вещества, вошедших в практику в качестве антигипертензивных (сердечно-сосудистых) средств в 1980-х годах, - это каптоприл (капотен, 67) и эналаприл (вазотек, 70). В 1990-м году они занимали 2-е и 3-е места соответственно по сумме мировых продаж фармацевтических препаратов (по 1,5 млрд долларов каждый). Оба препарата по механизму своего действия ингибируют ангиотензинпревращающий фермент (см. разд. 2.5 1). Полагают, что эналаприл является пролекарством, распадающимся в результате метаболизма с образованием лекарственной молекулы. В настоящее время продолжаются многочисленные синтезы родственных соединений этого класса лекарственных веществ Каптоприл представляет собой -пролин. На начальной стадии его синтеза осуществляют присоединение тиоуксусной кислоты (62) к метакриловой (61) с последующим превращением полученного тиоэфира (63) в хлорангидрид (64). Последним затем ацилируют L-пролин (65), а образовавшееся N-ацилпроизводное (66) гидролизуют в смеси аммиака с метанолом, получая каптоприл (67):

Его аналог эналаприл (70) синтезируют восстановительным N-алкилированием дипептида Ь-аланил-Ь-пролина (68) этиловым эфиром 2-оксо-4-фенилбутановой кислоты (69):

5.3.2.2. Производные индола

Среди индолов имеются многочисленные биологически активные производные - природная аминокислота триптофан (71), биогенные амины [медиатор ЦНС серотонин (73), гормон мелатонин (75), синтетическое лекарственное вещество мексамин (74)]. Серотонин применяют для лечения геморрагических синдромов (от тромбозов), так как он укорачивает время кровотечения, являясь гемостатиком. Синтезируют его из триптофана (71) введением гидроксигруппы в положение 5 с последующим декарбоксилированием аминокислоты (72). Метоксилированием полученного таким образом серотонина с помощью йодистого метила получают мексамин (74) (-метокситриптамин), который используют для профилактики и лечения лучевой болезни. Дальнейшее ацилирование первичной аминогруппы мексамина приводит к получению гормона мелатонина (75), применяемого как снотворное:

В ограниченный ассортимент клинических средств, обладающих антивирусной активностью, входит производное индола - 3-тиосемикарбазон 1-метилизатина (77), который полезен при противооспенной профилактике. Синтезируют его конденсацией 1-метилизатина (76) с тиосемикарбазидом:

Производное 3-индолилуксусной кислоты (81), называемое индометацином, является активным противовоспалительным средством (применяют при ревматизме, подагрическом артрите и других воспалительных заболеваниях).

Оно также обладает ненаркотическим анальгетическим действием и ингибирует биосинтез простагландинов. В основе промышленного метода его синтеза лежит реакция Фишера. Необходимое для этого основание Шиффа получают конденсацией параметоксифенилгидразина (78) с метилатом 3-ацетилпропионовой кислоты (79) в уксусной кислоте. Образовавшийся имин кипятят в смеси этанола с соляной кислотой, а полученный таким образом эфир индолилуксусной кислоты подвергают щелочному гидролизу до свободной кислоты (80). Затем индол (80) ацилируют -хлорбензоилхлоридом в присутствии гидрида натрия до индометацина (81):

К лекарственным веществам индольного ряда с более сложным строением относится атипрозин (86), содержащий бензо-индолизиновый и пиперазиновый фрагменты.

Считают, что этот антигипертензивныи агент является антагонистом адренэргических рецепторов (он блокирует их активность). В его синтезе исходят из индола (82), который при действии у-бутиролактона N-алкилируется с образованием индолилмасляной кислоты (83). Эта кислота легко циклизуется по Фриделю-Крафтсу в производное индолопиридина (84). Кетон (84) бромируют по -положению к кетогруппе, а образовавшийся бромид обрабатывают этилендиамином. Полученную таким образом четвертичную соль подвергают восстановительной циклоконденсации по кетогруппе, что приводит к формированию пиперазинового производного (85). Вторичные аминогруппы в соединении (85) последовательно алкилируют сначала изопропилбромидом

пилбромидом (региоселективно благодаря стерическому контролю), а затем (в более жестких условиях) - бромистым этилом, получая атипрозин (86):

5.3.2.3. Макроциклические соединения с тетрапиррольной основой

В конце 1970-х годов появился метод фотодинамической терапии (ФДТ) раковых опухолей. В его основе заложено свойство раковой клетки концентрировать некоторые красители-сенсибилизаторы, которые при кратковременном облучении низкоэнергетическим лазером переходят в возбужденное состояние и реагируют с клеточными субстратами (например, холестерином, ненасыщенными липидами, гетероароматическими аминокислотами), образуя из них свободные радикалы. Их последующее окисление кислородом в опухолевых тканях (через образование пероксидных радикалов, гидропероксидов и их расщепление до токсических производных) приводит к гибели раковой клетки без затрагивания здоровых клеток организма.

К первому поколению подобных фототоксичных сенсибилизаторов, с помощью которых были успешно вылечены многие тысячи больных, относятся гематопорфирины (87). Это олигомеры, в которых несколько порфириновых циклов связаны между собой мостиками, включающими кислородный атом. При облучении светом определенной волны эти мостики разрываются по связи и образуются фотовозбужденные монопорфирины.

Сенсибилизаторами второго поколения являются индивидуальные вещества - бензопорфирины, фталоцианины и нафталоцианины (88). Они имеют максимум поглощения при

нм, т. е. в видимой и инфракрасной областях:

В качестве конкретного примера синтеза подобных сенсибилизаторов может служить получение алюминий-сульфофталоцианина (90). Его синтез осуществляют на основе фталевого ангидрида, который на первой стадии нагревают со смесью мочевины и нитрата аммония, получая нитрат дииминоизоиндолина (89). Эту соль обрабатывают щелочью и затем нагревают основание в присутствии соли алюминия:

Аналогичным путем могут быть получены перспективные цинксульфонафталоцианины.

Основными требованиями к синтезируемым фотосенсибилизаторам (которые сами по себе не обладают лечебным действием) являются: 1) поглощение света в длинноволновой области (680-900 нм); 2) высокий квантовый выход синглетного кислорода;

3) низкая фотоокислительная стабильность; 4) селективность транспортировки к опухолям. Эти свойства обеспечивают сдерживание многих раковых заболеваний путем деструкции опухолей (некроза раковой клетки) на ранней и средней стадиях болезни. Фотосенсибилизаторы почти не подвержены метаболизму и выделяются из организма неизмененными.