5.7.1. Группа пентазоцина

Анальгетики пентазоцин (1), циклазоцин (2) и феназоцин (3) относятся к группе бензопроизводных (бензоморфанов)

Первый из них - пентазоцин (1) - начали выпускать в коммерческих масштабах в 1967 г. как упрощенную форму морфина. Этот препарат сохранил высокую анальгетическую активность морфина при резком уменьшении наркотического потенциала (физической зависимости) пациента от лекарства. Менее широко используются циклазоцин (из-за его галлюциногенной активности) и феназоцин (из-за возникновения пристрастия).

Анальгетики (1)-(3) получают на основе реакции восстановительного бензилирования пиридиниевых солей (4) реактивом Гриньяра (5). Эта реакция синтеза дигидропиридина (6) дает своеобразный пример нуклеофильного присоединения карбаниона по стерически наиболее труднодоступному из двух имеющихся -положений пиридиниевого кольца. На следующей стадии осуществляют восстановление енамина (6) в тетрагидропиридин (7), который затем подвергают внутримолекулярной реакции электрофильного замещения в ароматическом кольце (конц. ). При кислотно-катализируемом алкилировании бензольного ядра возможно образование двух карбокатионов с аксиальным (7а) или экваториальным (76) расположением метильной группы при гетероцикла. Циклозамещение происходит с образованием диастереомерных пар (-транс- и ) азабициклононенов (2), (3), (8). В случае синтеза

пентазоцина (1) N-метильное производное полицикла (8) деметилируют с помощью цианбромида. Затем осуществляют -алкилирование -бром-3-метил-бутеном:

Изучение биоактивности стереоизомеров (1)-(3) показало, что несмотря на то, что 5,9-цис-изомеры стереохимически более близки к морфину, их анальгетическая активность уступает -аналогам.