3.2. Противозачаточные и противовоспалительные вещества на основе циклопентафенантрена. Синтез витамина D

Структура стероидных гормонов - естественных метаболитов, выполняющих регуляторные функции в организме, - включает циклопентановый и циклогексановые фрагменты. Гормоны стероидного типа, в отличие от пептидных гормонов, могут проникать через мембрану в клетку в виде комплекса с рецептором и воздействовать на клеточное ядро и синтез нуклеиновых кислот. Некоторые из них, например эстрон (7) и его 17-этинилпроизводные (8, 9), используют и медицине. Женский половой гормон эстрон (7) обнаружен 70 лет назад в моче беременных женщин. Он контролирует в организме развитие и функционирование половых органов и отвечает за проявление вторичных половых признаков. Вещества (7-9) применяют в качестве противозачаточных средств. Их промышленный синтез основан на гидрировании 2-метоксинафталина (1) до тетралина (2), окислением которого хромовой кислотой до тетралона (3) и обработкой последнего винилмагнийбромидом получают спирт (4). 2-Метилциклопентандион-1,3 как СН-кислота легко присоединяется по винильной группе спирта (4), образуя после дегидратации щелочью соединение (5), которое далее подвергают кислотнокатализируемой циклизации с отщеплеиием одной молекулы воды. В результате возникает конденсированный четырехъядерный остов молекулы (6). Гидрированием олефиновой связи с последующим гидролизом метоксильной группы

получают эстрон (7):

Из эстрона присоединением ацетилена синтезируют эстрогенные компоненты эффективных пероральных противозачаточных средств (антиовуляторов) эгинилэстрадиола и местранола , которые тормозят наступление овуляции:

На основе эстрона осуществлены синтезы ряда других веществ аналогичного биодействия. Следует отметить, что ведутся работы по замене стероидных противозачаточных средств на агенты нестероидного типа в связи с тем. что появляются данные по проявлению тромбозов у женщин, а также случаи генерации опухолей у лабораторных животных под действием стероидных антиовуляторов.

Ряд стероидов обладает противовоспалительным и антиаллергическим действием. К ним относятся кортизон, преднизон и преднизолон, которые в виде сложных моноэфиров, проявляющих лучшую лечебную активность, назначаются при ревматизме, полиартритах, бронхиальной астме, экземе, аллергических и других заболеваниях. Их получают из природного вещества холестерина по следующей схеме. Сначала холестерин (10) окислительным отщеплением боковой алкильнои группы при хромовым ангидридом (после предварительной защиты ОН- и С=С-групп соответственно ацилированием и бромированием) переводят в дибромкетон (11). Этот кетон дебромируют действием Zn и получают ацетат дегидроэпиандросгерона (12), в котором затем кольцо D химически модифицируют Его цианируют ацетонциангидрином до спирта (13), который далее дегидратируют

хлороксидом фосфора в присутствии пиридина как акцептора . В результате этого получают цианпроизводное (14), обработка которого метилмагнийбромидом дает промежуточный имин (15), легко гидролизуемый последующим добавлением воды, что позволяет преобразовать циангруппу в ацетильную и, кроме того, снять ацетильную защиту с ОН-группы при . В синтезированном таким образом кетоне (16) селективно окисляют пероксидом водорода -связь в положении 16 и оксиран (17). Спиртовую группу при оксирана (17) (кольцо А) превращают в оксогруппу. Реакция идет в присутствии триалкоксиалюминия и циклогексанона (акцептор водорода) и сопровождается изомеризацией двойной связи из кольца В в кольцо А, что приводит к сопряженному енону (18). На следующей стадии оксирановое кольцо в соединении (18) расщепляют действием и получают бромгидрин (19), который дебромируют водородом на никелевом катализаторе до третичного спирта (20). Этот спирт обрабатывают затем иодом и водой, превращая его в кетодиол (21). Решающей стадией этой схемы является селективное биогидроксилирование диола (21) по с использованием культуры бактерий Rhizopus N Полученный триол (22) затем окисляют до гидрокортизона (23), а последний ацетилируют с образованием эфира (24):

Ниже представлены структурные формулы преднизона, преднизолона и их моноэфиров - лекарственных веществ, структурно близких кортизону (его гидрированные и дегидрированные формы):

Витамины группы регулируют обмен кальция и фосфора и особенно важны в раннем возрасте Их используют для лечения рахита, остеопороза. туберкулеза костей и др Холекальциферол (27) (витамин D) синтезируют из холестерина (10) бромированием бромсукцинимидом (БСИ) аллильного положения с последующим идробромированием бромпроизводного (25) органическим основанием, что приводит к сопряженному диену (26) Ею фотохимической дециклизацией (по кольцу В) получают витамин