5.4.9. Пуриновые основания в качестве стимулирующих и антивирусных агентов

Алкалоиды кофеин (274), теобромин (275) и теофиллин (276) относятся к ряду производных пуриновых основании, а именно к N-метилзамещенным ксантинам (ксантин, 279):

Кофеин (274) (1,3,7-триметилпурин-2,6-дион) выделен впервые в 1819 г. Он содержится в количестве до двух процентов в зернах кофе (Cofea arabica L.) и листьях чая (Theae sinensis), входит в состав напитков "кола". Применяют как стимулятор ЦНС и сердечно-сосудистой системы, при спазмах головного мозга, при отравлениях наркотиками и другими ядами. Недавние исследования (опыты на мышах) показали, что кофеин может предохранять животный организм от вредного действия радиации. Полагают, что кофеин связывает свободные радикалы, которые возникают при облучении и повреждают здоровые клетки.

Теобромин (275) (выделен в 1842 г. из шелухи семян какао) и теофиллин (276) (выделен в 1889 г. из зерен кофе и чайных листьев) используют в клинике при спазмах сосудов мозга, коронарной недостаточности и застойных явлениях сердечной и почечной этиологии. Все три алкалоида стимулируют диурез.

Пуриновые алкалоиды (274)-(276) получают синтетически. По одной из схем сначала проводят термическую конденсацию двух молекул мочевины с ацеталем (277) При этом образуется мочевая кислота (278). При ее нагревании с формамидом происходит восстановительный процесс дециклизации-рециклизации (присоединение формамида, а затем выделение углекислого газа и аммиака). В результате образуется ксантин (279), последующее метилирование которого приводит, в зависимости от условий реакции, к алкалоидам (274), (275) (МеОН/КОН) или (276) (водн. NaOH):

В другом способе синтез ксантина начинают с конденсации мочевины с циануксусным эфиром. Получаемый при этом имин (280) нитрозируют в его енольной форме. Нитрозопроизводное (281) затем восстанавливают через оксимный таутомер (282) до

диамина (283). Последний циклизуют в присутствии муравьиной кислоты до ксантина:

Введение меркаптогруппы привело к получению препарата 6-меркаптопурина (284), эффективного при остром лейкозе. Его лечебное действие связано со способностью участвовать в метаболизме пуриновых оснований, тормозя их биосинтез в опухолевых клетках.

Важным противовирусным препаратом, созданным (как и рассмотренные в разд. 5.4.6.3 азидотимидин, дидезоксиинозин) на основе концепции антиметаболитов нуклеиновых оснований, является производное пурина ацикловир (зовиракс, 285). Его синтезировали в качестве аналога нуклеозида - дезоксигуанозина (286), участвующего в биосинтезе нуклеиновых кислот. Идея заключалась в том, чтобы ксенобиотик (285), попадая в зараженную вирусом клетку, имитировал собою эндогенный нуклеозид (286). Но поскольку в структуре лекарственного вещества отсутствует рибозильный фрагмент с 5'-ОН-группой, при введении имитатора в структуру растущей ДНК ее дальнейший рост должен прекратиться.

Так оно и оказалось, причем выяснилось, что ацикловир имеет самое мощное антивирусное действие в отношении вируса герпеса. Герпесные инфекции - очень распространенное явление.

Достаточно сказать, что только в США ими заражены десятки миллионов человек. Поэтому появление ацикловира в клинике быстро привело к его широкому использованию во всем мире (по сумме мировых продаж - 0,7 млрд долларов - он занял 16-е место в 1990 г.). В качестве исходного сырья в его синтезе служит гуанин (287) (путь А) или 2,6-дихлорпурин (289) (путь Б). В обоих случаях основной реакцией является 9-N-алкилирование пурина Атомы хлора в соединении (290) действием аммиачно-спиртового раствора нуклеофильно замещаются на аминогруппы, а затем аминную функцию при С-2 через соль диазония превращают в гидроксигруппу. Завершающей стадией является снятие бензоильной защиты у этиленгликольного заместителя:

Ниже изображен механизм антивирусного действия ацикловира на молекулярном уровне. В зараженной клетке ацикловиру удается “обмануть" вирусный фермент тимидинкиназу и “подставить” себя вместо дезоксигуанозина для первого фосфорилирования по гликольному гидроксилу. Следующих два фосфатных остатка вводятся в монофосфат (291) ацикловира уже киназами клетки-хозяина. Готовый трифосфат (292) ацикловира включается вирусной ДНК-полимеразой (вместо нормального дезоксигуанозин-трифосфата) в растущую реплицируемую цепь вирусной ДНК. Однако после этого рост новой ДНК прекращается, и вирусная инфекция

в зараженном организме подавляется:

Вопрос, почему ацикловир не действует аналогичным образом на клетки хозяина, остается пока открытым.

Разрабатывается дезоксигуаниновый аналог ацикловира - децикловир (296), который получают алкилированием ацилпроизводного дезоксигуанина (293) диацетатом (294) в условиях гликозилирования. При этом группа ацетального фрагмента диацетата (294) легко вытесняется имидазольным атомом азота, и образуется соединение (295), из которого гидролизом в водной щелочи генерируют децикловир:

В лечении герпесных заболеваний используют также два антивирусных препарата пиримидинового и триазольного рядов Это 5-иод-2-дезоксиуридин (индоксуридин, 297) и

1-(рибофуранозил-1')-1,2,4-триазол-3-карбоксамид (рибамидил, виразол, 298):

Последний кроме химиотерапии герпеса применяют при лечении вирусного гепатита, опоясывающего лишая, гриппа и вирусной детской кори.

Из класса рибонуклеозидов широкое применение приобрел рибоксин (инозин, 299). Это природное рибофуранозильное производное гипоксантина продуцируется Bacillus subtilis и, кроме того, является естественным метаболитом организма человека. Его используют как средство метаболической терапии при ишемической болезни сердца, инфаркте миокарда и других случаях кардиологической практики. К классу пиразолпиримиди-нов относится виагра (силденафила цитрат, 300). Этот препарат повышает половую потенцию у пациентов с различными видами импотенции, особенно связанными с возрастом