5.4.11. Производные птеридина с витаминной (витамины Вс и В2) и противораковой активностью

Фолиевая кислота (витамин или состоит из трех фрагментов: тризамещенного птерина и остатков n-аминобензойной кислоты и -глутаминовой кислоты В виде тетрагидроформы она выполняет функции кофермента и участвует в синтезе аминокислот и оснований нуклеиновых кислот (см разд 4.7). Витамин назначают при лечении анемий и лейкопений, а также гастроэнтеритов. Особенно богаты им листья шпината. В промышленности этот витамин синтезируют по двум схемам - либо одновременной трехкомпонентнои конденсацией соединений в -дигидрофолиевую кислоту

(308), либо постепенным наращиванием молекулы (306) до соединения (308), которое затем дегидрируют нагреванием с иодом:

Принцип подражания естественным метаболитам использован с определенным успехом при поисках противоопухолевых препаратов, имеющих структурную аналогию с фолиевой кислотой. При замене в ней 4-гидроксигруппы на аминную и введении по анилиновому фрагменту -метильнои группы был синтезирован метотрексат (313). Он оказался ангаюнистом витамина (как антиметаболит). Его эффективно используют при лечении лейкозов, рака матки, молочной железы и легких. Цитотоксические свойства метотрексата связаны с его ингибирующим влиянием на фермент фолатредукгазу, которая должна превращать витамин в тетрагидрофолиевую кислоту, контролирующую (на уровне синтеза нуклеиновых кислот) репродукцию клеток. Вызываемое метотрексатом торможение скорости синтеза НК приводит к их острому дефициту для быстро размножавшихся до этого опухолевых клеток Таким образом подавляется пролиферирование (распространение) тканей злокачественных образований.

Получают метотрексат аналогично синтезу витамина . В трехкомпонентной конденсации используют тетрааминопири-мидин (310), трихлорацетон (311) и

бария (312). Синтез исходных компонентов (310) и (312) представлен на схеме:

Триаминозамещенный птерин (315) используют в качестве диуретика под названием триамтерен. Его синтезируют из пиримидина (310) конденсацией с бензальдегидом. Основание Шиффа образуется региоселективно с наиболее основной из четырех присутствующих аминогрупп, а именно с той, которая находится в -положении к циклическим атомам азота и не может участвовать в образовании таутомерных иминов. Альдиминную группу затем цианируют и полученный продукт (314) конденсируют внутримолекулярно под действием щелочи:

Флавиновая трехъядерная система (бензоптеридиновая) составляет основу витамина (рибофлавин, 316), коферментов

флавинмононуклеотида (ФМН, 317) и флавинадениндинуклеотида (ФАД, 318). Азадиеновая группировка во флавиновой системе (окисленная форма А) легко восстанавливается в форму (Б), а последняя может обратимо окисляться в форму (А):

Эти флавины выполняют многообразные биологические функции: катализируют электронный перенос в редокс-реакциях аминов, спиртов и кислот; активируют молекулярный кислород и восстанавливают его в супероксид; переносят атомный кислород на субстрат и включают его в молекулу воды. Они участвуют и в других реакциях метаболизма углеводов, липидов и белков.

Основной функцией флавинов в дыхательной цепи является транспорт водорода. В окисленной форме трехъядерный гетероцикл флавина плоский. При захвате им двух атомов водорода (через образование свободного радикала в семихинонной форме) три цикла располагаются относительно друг друга в конформации “бабочка” (средний дигидропиразиновый цикл имеет конформацию “ванна”).

Рибофлавин (316) назначают при лечении глазных болезней (конъюнктивитах, катаракте и др.), а также при длительно незаживающих ранах и язвах, лучевой болезни и болезни печени. Всасываясь в кишечнике, рибофлавин приобретает биологическую активность после фосфорилирования в кофермент ФМН (317), а также превращения ФМН (при его взаимодействии с АТФ) в ФАД (318). ФМН применяют при глазных, кожных и нервных заболеваниях. ФАД в виде динатриевой соли (флавината) применяют в офтальмологии (для лечения глаукомы) и дерматологии (от псориаза, угрей и т.п.). Нормальные

функции и состояние глаз, кожи и печени в значительной мере зависят от уровня флавината в организме.

В промышленности рибофлавин получают на основе конденсации 3,4-диметиланилина с D-рибозой. Образующийся имин (319) восстанавливают, вводят в реакцию азосочетания и после восстановления азогруппы получают арилрибамин (320). Последний конденсируют с аллоксаном (321), что приводит к целевому продукту (316):