5.2.2. Пенициллины. Моксалактам

Эра пенициллиновых антибиотиков началась с открытия в 1929 г. антимикробных свойств у плесневого почвенного гриба Penicillium notatum, который предотвращал рост микроорганизмов Staphylococcus, и выделения из него в 1940 г. действующего начала - индивидуального соединения, названного пенициллином (6). Из нескольких известных в настоящее время природных пенициллинов наиболее широкое применение получил самый дешевый и низкотоксичный бензилпенициллин. В основе строения всех природных и синтетических пенициллинов (6) лежит -аминопенициллановая кислота (28), включающая два конденсированных гетероцикла - азетидиновый (Р-лактамный) и тиазолидиновый, которые имеют общий (узловой) атом азота. Отличаются пенициллины строением радикалов при -аминогруппе. Все они проявляют бактерицидную активность главным образом на грамположительных бактериях: стрептококках. стафилококках, пневмококках и др., ингибируя в них биосинтез белков клеточных стенок, особенно на последней стадии - поперечного сшивания белков. Эти антибиотики дезактивируют

клеточную транспептидазу, катализирующую поперечное сшивание белков, ковалентно связываясь с ее активным центром. Циклическая часть молекулы пенициллина формально может быть представлена дипептидом, составленным из а-аминокислот - серина и цистеина или цистеина и валина:

Подобный дипептидный остов пенициллина, по-видимому, имитирует фрагмент белковой молекулы, на который фермент конформационно “откликается” (узнает), допуская антибиотик к своему активному центру.

Применяют пенициллины для лечения пневмоний, ангины, туберкулеза, дизентерии, раневых и гнойных инфекций и других заболеваний.

Недостатком большинства пенициллинов является их малая кислотоустойчивость (быстрый гидролиз лактамного ядра при приеме внутрь), узкий спектр действия (они не подавляют грам-отрицательные бактерии) и быстрое развитие резистенции у бактерий. Последние два обстоятельства объясняются выработкой микроорганизмами фермента пенициллиназы (-лактамазы), которая легко раскрывает лактамный цикл пенициллинов, превращая их из производных -аминопенициллановой кислоты (24) в неактивные производные пенициллоиновой кислоты (25):

Для преодоления этих недостатков получено огромное число полусинтетических пенициллинов, среди которых найдены препараты, достаточно устойчивые к действию кислот и лактамаз,

например феноксиметилпенициллин (26), ампициллин (27), амоксиллин (28). Они получили широкое применение в настоящее время [амоксиллин (28) в 1990 г. занял 23-е место по сумме продаж среди всех лекарств в мире]. На первой стадии промышленного производства пенициллинов осуществляют биосинтез аминопенициллановой кислоты (24), используя культуральную жидкость плесневого гриба или чистый фермент пенициллинамидогидролазу. На второй стадии - химической проводят ацилирование амина (24) соответствующей кислотой или ее хлорангидридом, получая разнообразные пенициллины.

Недавно создан антибиотик мециллинам (30), в котором вместо обычной -амидной боковой цепц имеется амидиновая группировка. Он оказался активным против грамотрицательных бактерий и эффективно используется для подавления инфекций мочевыводящих путей, особенно вызванных Escherichia coli. Его синтезируют из аминокислоты (24), взятой в виде четвертичной соли с триэтиламином, действием на нее хлорида N-меток-симетиленазонийциклогептана (29):

Природную клавулановую кислоту (4), не обладающую антибактериальной активностью, используют и медицине в качестве стабилизатора пенициллинов, так как она необратимо ингибирует действие -лактамаз, дезактивирующих пенициллины. С этой целью созданы комбинированные антибиотические препараты, например амоксиклав или клавулин [включает амоксициллин (28) и кислоту (4)], в которых клавулановая кислота (4) “отвлекает на себя” фермент, а пенициллин без помех “работает” с патогенными бактериями.

Модификация структуры клавулановой кислоты, в частности замена пятичленного оксазол иди нового цикла на шестичленный оксазиновый, позволила синтезировать сильный антибиотик третьего поколения - моксалактам (31). Он обладает длительным антибиотическим действием, устойчив к лактамазам и низкотоксичен. Но в настоящее время он дорог, так как схема его промышленного синтеза включает 16 стадий. В качестве исходного сырья используется -оксид пенициллина (32). На первой стадии тиазолидиновое кольцо в оксиде (32) раскрывают

под действием трифенилфосфина. При этом происходит десульфуризация, сопровождающаяся аннелированием лактамного кольца новым оксазолиновым ядром и образованием соединения (33). На следующих этапах проводят гидроксилирование С=С-связи и рециклизацию с образованием оксазинового гетероцикла (34 а). Затем серией реакций получают 3-хлорметил-производное (346), которое на последней стадии сочетают с 1-метилтетразол-5-тиолатом натрия, получая моксалактам (31) с общим выходом около 20%: