5. ХИМИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ С БАЗОВЫМ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИМ ФРАГМЕНТОМ

Вещества, содержащие гетероциклические фрагменты, численно занимают первое место в общем арсенале лекарственных препаратов (более 60%), а из 25 ведущих по сумме продаж лекарственных

веществ в 1990 г. они составили 70%. Структура гетероциклических лекарственных веществ выглядит обычно намного сложнее, чем негетероциклических, тем не менее их синтез часто оказывается даже менее сложен.

5.1. Синтез противоопухолевых веществ группы азиридина и оксирана

После того, как было установлено, что дихлордиэтиламинная группа в азотистых (горчичных) ипритах (см разд. 2.2) превращается в водных растворах в азиридиниевый (или этилениммониевый) ион, была создана вторая группа алкилирующих противоопухолевых лекарственных веществ - группа азиридина или этиленимина. Эти препараты также оказывают цитотоксическое действие, тормозя рост раковых клеток благодаря алкилированию ДНК в основном по гуанину, отщеплению этого пуринового основания и сшиванию молекул нуклеиновых кислот. Незамещенный азиридин (1) обладает мутагенным и канцерогенным действием и используется для моделирования раковых заболеваний на опытных животных при изучении метаболизма лекарственных веществ и поиске новых препаратов. Его производят циклизацией 1,2-дихлорэтана с элиминированием хлора, протекающим в среде жидкого аммиака в присутствии При нуклеофильном взаимодействии азиридина с 2-аллилоксираном (2) или с трихлортриазином (4) получают два противоопухолевых препарата - этоксен (3) и третамин (ТЭМ, триэтиленмеламин, 5) соответственно:

На основе азиридина и производных фосфорной кислоты был получен большой ряд амидов, нашедших клиническое применение при лечении различных форм рака. Так, тиофосфамид (6) используют для лечения опухоли яичника, рака молочной железы и шейки матки. Препарат дипин (8) рекомендуется при лимфолейкозах и раке гортани. Препарат (6) синтезируют действием азиридина на трихлорангидрид тиофосфорной кислоты в присутствии триэтиламина (ТЭА) в качестве акцептора .

Дипин (8) производят последовательным амидированием хлор-окиси фосфора пиперазином (4) и азиридином:

Имифос (12) создан аналогично на основе моноамидирования POCI3 тиазолидином (10) до дихлорамида (11), который затем обрабатывают азиридином. Тиазолидиновый синтон (10) получают электрофильным алкилированием азиридина этаналем через гидроксиэтилазиридин (9), который при действии сероводорода рециклизуется с выделением воды и образованием пятичленного цикла:

Фопурин (13) представляет собой пример придания препарату комбинированной (по механизму биодействия) противоопухолевой активности, так как он сконструирован из двух действующих начал - алкилирующей диазиридинилфосфамидной группировки и анти метабол итного нуклеинового основания (пуриновый гетероцикл).

Еще один нетривиальный подход при “конструировании” противоопухолевого лекарственного вещества алкилирующего действия продемонстрирован созданием фотрина (14), в котором атомы фосфора оказываются включенными в гетероароматический остов трифосфатриазина, а азиридинильные заместители при атомах фосфора расположены над и под ароматическим циклом:

Заменой азиридинильного радикала на оксирановыи удалось получить новый препарат для старого класса алкилирующих средств - тероксирон (17). Он является антинеопластическим лекарственным веществом, изменяющим генетический материал за счет образования ковалентных связей с основаниями ДНК Этот агент оказался очень эффективным благодаря, по-видимому, способности сшивать две соседние цепи ДНК, приостанавливать расплетение двойной спирали и предотвращать таким образом репликации ДНК. Тероксирон (17) получают в виде рацемической смеси (RS, RS и SR) взаимодействием 2-хлорметилоксирана (эпихлоргидрина, 15) с 2,4,6-тригидрокситриазином (циануровой кислотой, 16) в присутствии триэтиламина

Следует отметить, что незамещенный оксиран обладает лишь бактерицидным и инсектицидным действием и применяется для дезинфекции. Его получают либо прямым окислением этилена воздухом в присутствии металлического серебра при 200-300 °С. либо в две стадии - превращая этилен действием хлора и воды сначала в 2-хлорэтанол, который затем дегидрохлорируют в. условиях его азеотропной перегонки (100 °С) в присутствии гидроксида кальция

В настоящее время одним из наиболее перспективных веществ, обладающих противоопухолевой активностью, считается терпеноид (18), выделенный из Taxus brevifolia (род можжевельника)

Это природное соединение включает очень редко встречающийся в лекарственных веществах оксетаповый фрагмент Пока

разрабатываются лабораторные методы синтеза этого вещества, получившего название “таксол”.