5.2.3. Цефалоспорины

Более устойчивыми к действию -лактамаз являются цефалоспорины (7) - продукты метаболизма грибов Cephalosporinum. Они стали входить в медицинскую практику с 1960-х годов, и к настоящему времени используется большое число природных и полусинтетических антибиотиков этой группы. Механизм их биодействия сходен с механизмом действия пенициллинов (ингибирование транспептидазы, участвующей в синтезе белковой оболочки патогенной бактерии). Структурно цефалоспорины подобны пенициллинам, но в них -лактамное кольцо конденсировано с шестичленным тиазиновым циклом. Если цефалоспорины первого поколения, такие как цефатриазин (35), цефазолин (36), цефалотин (44), цефалоридин (45) и др., эффективны против грамположительных бактерий, то представители второго поколения - цефаклор (37), цефуроксим (38) и др. - подавляют некоторые грамотрицательные бактерии (кишечную

палочку и др Цефотаксим (39) и цефтриаксон (40) входят в группу бактерицидов третьего поколения Они обладают еще более широким диапазоном биодействия и оказываются эффективными в борьбе с продуцентами лактамрасщепляющих ферментов пенициллиназ и цефалоспориназ (в начале 1990-х годов цефалоспорины (37)-(40) занимали ведущие места на мировом фармацевтическом рынке)

В настоящее время активно создаются цефалоспориновые антибиотики нового - четвертого - поколения, которые не только высокоэффективны против большинства грамположительных и грамотрицательных бактерий, но и высокоустойчивы к лактамазам

Антибиотики цефалоспориновои группы синтезируются на основе цефалоспорина С (41), получаемого ферментативным путем В отличие от пенициллинов, в основном ядре которых допускается варьирование заместителей только по одному положению (-аминогруппе), в случае цефалоспоринов возможны химические вариации как по -аминогруппе, так и по положению что позволяет синтезировать значительно более разнообразный арсенал лекарственных веществ Цефалоспорин С (41) окисляют в системе до иминолактона (42), который затем гидролизуют в -аминоцефалоспорановую кислоту (43) Эта кислота в свободном виде не может быть получена ферментативно, в отличие от аминопенициллановои кислоты (24), которую легко производят при ферментации в отсутствие ацилирующих ее карбоновых кислот Далее проводят -ацилирование аминокислоты (43) и модификацию ацетилоксиметильной

группы в положении 3, получая антибиотики (39), (40) и (44), (45)

Синтез цефаклора (37) значительно более многостадиен, что связано в основном со сложностью замены ацилоксиметильной группы на атом хлора в положении 3

Широкомасштабное применение высокоэффективных цефалоспоринов третьего поколения приводит в последнее время к быстрому возрастанию сопротивляемости патогенных бактерий даже по отношению к новым -лактамным антибиотикам Это явление связывают с их способностью практически бесконечно варьировать на хромосомном уровне структуру -лактамаз Поэтому становятся актуальными не только проблема синтеза новых антибиотических веществ, но и проблема создания синтетических ингибиторов -лактамаз широкого спектра