4.7. Производные n-аминобензолсульфокислоты с антибактериальным и диуретическим действием

Перед самым началом второй мировой войны были обнаружены родоначальники очень представительной группы антимикробных лекарственных веществ, содержащих -аминосульфаниламидный фармакофор. Свойства поражать стрептококковые бактерии наблюдали прежде всего у красного азакрасителя (1), который назвали красным стрептоцидом. Позднее было установлено, что это вещество не являлось лекарством, а было пролекарством, так как действующим началом оказался его метаболит (2) - сульфамоилфениламинометилсульфонат натрия,

представляющий собой водорастворимую форму “белого” (не имеющего окраски) стрептоцида (3):

Производят стрептоцид (3) из анилина Сначала в анилине защищают аминогруппу, переводя ее в карбаматную - соединение (4). Затем действием хлорсульфоновой кислоты получают сульфонилхлорид (5), который обрабатывают аммиаком. В полученном таким образом сульфонамиде (6) гидролизом регенерируют свободную аминогруппу

Было синтезировано несколько десятков тысяч производных стрептоцида (3), из которых в практику внедрено более 30 лекарственных веществ. Модификации структуры проводились главным образом по двум аминогруппам и привели к заметным изменениям фармакологической картины биодействия получаемых производных, что позволяло конкретизировать пути их применения (при инфекциях желудочно-кишечного тракта, мочевых путей, глазных и др. болезнях), улучшить их проникание в биожидкости, ткани, через клеточные мембраны, а также пролонгировать действие лекарственных веществ. Следует отметить, что перемещение в фармакофоре аминогруппы из положения 4 в положение 2 или 3, а также ее замена на любой безазотистый заместитель ведет к исчезновению биоактивности. Введение заместителей в сульфамоильную группу изменяет токсичность лекарственного вещества. Ниже представлена схема синтеза четырех лекарственных веществ сульфаниламидной серии - сульгина (8), сульфадимезина (10), норсульфазола (12) и сульфафуразола (14), получаемых типичной конденсацией ароматического сульфонилхлорида (5) с различными аминными компонентами (7, 9, 11, 13):

Механизм антибактериального действия сульфаниламидов хорошо изучен. Известно, что микроорганизмы в своем развитии синтезируют фолиевую кислоту (15, витамин ), которая контролирует биосинтез аминокислот, пуриновых и пиримидиновых оснований. Структура нормальной фолиевой кислоты содержит фрагмент -аминобензойной кислоты (см. разд 5.4.11). Однако фермент, осуществляющий синтез этого витамина в присутствии лекарственного вещества, вместо аминобензойной кислоты использует ее имитатор - антагонистический сульфаниламидный фрагмент. В результате микроорганизм синтезирует псевдофолиевую кислоту (16), что блокирует образование дигидро- и тетрагидрофолиевых кислот - нормальных метаболитов:

В целом нарушается синтез нуклеиновых кислот и клеточных белков, что и лежит в основе бактериостатического и бактерицидного действия лекарственного вещества. Эти препараты не действуют подобным образом на клетки человека, так как его организм не вырабатывает витамины, а получает их с пищей.

Изучение побочных эффектов сульфаниламидных антибиотиков и синтез их многочисленных структурных аналогов привели к открытию среди них диуретиков и антидиабетических средств. Так, нуклеофильным замещением одного из двух атомов хлора в кислоте (17) первичным амином (18) (регио-селективность этой реакции диктуется, по-видимому, стерическими затруднениями, создаваемыми сульфамоильным заместителем) получен фуросемид (19), обладающий диуретическими и антигипертензивными свойствами

Аналогичным биодействием обладает ряд дисульфамидов, например (23) и (24), в которых вторая сульфамидная группа формирует тиадиазиновое ядро. Их синтезируют введением двух сульфамоильных групп действием хлорсульфоновой кислоты на -хлоранилин (20). Дисульфаниламид (21) затем нагревают в муравьиной кислоте, что приводит к N-формиланилину (22), который циклизуют при нагревании в бензо-1,2,4-тиадиазин (хлортиазид, 23) При его гидрировании над катализатором или с помощью натрийборогидрида в водно-щелочной среде получают другой диуретик - гидрохлортиазид (24)

Установлено, что обязательным для диуретиков этого типа является наличие сульфамидной группы при (в пара-положении к аминной группе, что роднит их структурно с антимикробными сульфаниламидами), а также присутствие хлора (или нитрогруппы, или трифторметильной группы) при Введение в положение циклоалкильного радикала заметно усиливает полезный биоэффект, а наличие заместителей при или полностью дезактивирует молекулу. Следует отметить.

что сульфамиды (19), (23) и (24) нашли широкое применение в медицине.

В середине 50-х годов найдены аналоги сульфаниламидов, проявляющие гипогликемические (антидиабетические, сахароснижающие) свойства К настоящему времени созданы и испытаны многие десятки тысяч подобных соединений и показана решающая роль арилсульфуреидного фармакофора для проявления указанного лечебного действия Препараты (27-30) получают из алкил- и пиперидиламинов (25) через изоцианаты (26) Например, карбутамид (27) синтезируют нагреванием -бутил-изоцианата с метилкарбанилатом фенилсульфонамида (6), а в случае синтеза толбутамида (28) - с тозилатом натрия. Аналогичным путем получают толазамид (29) и хлорпропамид (30):