5.7.2. Морфин, его агонисты и антагонисты

Еще в начале 19-го века работы по изучению растительных материалов привели к выделению из опиума (высушенного сока незрелых семян мака снотворного, Papaver somniferum) морфина (10), а затем и других опиумных алкалоидов и кодеина (11) и тебаина (14):

Морфин обладает мощным подавлением физического и психического ощущения сильной боли, а также седативной активностью и подавлением рефлекса кашля. Однако он вызывает привыкание и пристрастие. Кроме того, у него имеются побочные эффекты, связанные со снижением двигательной способности кишечника (запоры). Полный синтез морфина осуществлен лишь в 1952 г., а сложность предлагаемых методов его синтеза до сих пор не позволяет реализовать их в коммерческих масштабах. Кодеин (11) - более слабый анальгетик, и наряду с этилморфином (дионином, 12) применяется только в качестве противокашлевого средства. Диацетилированное производное морфина (героин) - сильный наркотик, обладающий мощным эйфорическим действием. Его использование запрещено законодательно во всех странах.

В 1975 г. было установлено, что в мозге млекопитающих содержатся по крайней мере два эндогенных пентапептида, названные энкефалинами (см. разд. 2.5.1), которые являются агонистами биорецепторов морфина и родственных растительных и синтетических опиоидов - веществ, инородных (экзогенов) для человека. Молекулярное моделирование энкефалинов показало, что они могут иметь топографическое сходство с морфином. Эти пентапептиды прочно взаимодействуют с опиатными рецепторами и проявляют морфиноподобную анальгетическую активность при введении в мозг (при пероральном введении они слишком быстро гидролизуются).

Уже более ста лет ведутся работы по получению синтетических обезболивающих лекарств ненаркотического действия, а также антагонистов наркотических веществ. При отравлении морфином используют его антагонист налорфин (13). Эти два вещества различаются лишь заместителями при атоме азота. Налорфин снимает все эффекты морфина - эйфорию, тошноту, головокружение - и восстанавливает нормальное дыхание. Он обладает слабым обезболивающим действием. Налорфин получают полусинтетически - деметилированием морфина (10) бромцианом с последующим введением аллильной группы.

Мощным антагонистом морфиновых наркотиков является налоксон (18). Замена в нем аллильной группы при атоме азота на диметилаллильную (налмексон, 19) или циклопропилметильную (налтрексон, 20) приводит к получению веществ, проявляющих свойства агонистов-антагонистов. Их используют как антидоты и как анальгетики.

Лекарственные вещества (18)-(20) получают из алкалоида опиумного мака тебаина (14), имеющего в отличие от морфина (10) сопряженный диеновый фрагмент и две метоксигруппы При действии на тебаин пероксида водорода в кислой среде происходит 1,4-дигидроксилирование его диеновой группы с образованием ендиола (15). Полукетальную группу в нем превращают в кетонную в условиях кислотного гидролиза, получая енкетол (16). Затем каталитически восстанавливают в енкетольном фрагменте двойную связь и гидролизуют метоксильную группу. При этом образуется оксиморфон (17), который обладает в десять раз более сильным анальгетическим эффектом по сравнению с морфином. Этот наркотический анальгетик превращают затем в лекарственные вещества (18)-(20), используя защиту обоих гидроксилов (ацети-лированием), удаление N-метильной группы (действием бромциана) и, наконец, N-алкилирование соответствующим галогеналкилом:

В заключение этого раздела следует заметить, что кислород, формирующий фурановый фрагмент в рассмотренных опиоидах, по-видимому, не столь существен для проявления ими обезболивающей активности Например, такие дезоксианалоги (мор-финаны), как оксилорфан (21) и буторфанол (22), обладают

сильно выраженными смешанными свойствами агонистов-антагонистов морфина: