Главная > Основы органической химии лекарственных веществ
<< Предыдущий параграф Следующий параграф >>
Пред.
След.
Макеты страниц

Распознанный текст, спецсимволы и формулы могут содержать ошибки, поэтому с корректным вариантом рекомендуем ознакомиться на отсканированных изображениях учебника выше

Также, советуем воспользоваться поиском по сайту, мы уверены, что вы сможете найти больше информации по нужной Вам тематике

5.7.2. Морфин, его агонисты и антагонисты

Еще в начале 19-го века работы по изучению растительных материалов привели к выделению из опиума (высушенного сока незрелых семян мака снотворного, Papaver somniferum) морфина (10), а затем и других опиумных алкалоидов и кодеина (11) и тебаина (14):

Морфин обладает мощным подавлением физического и психического ощущения сильной боли, а также седативной активностью и подавлением рефлекса кашля. Однако он вызывает привыкание и пристрастие. Кроме того, у него имеются побочные эффекты, связанные со снижением двигательной способности кишечника (запоры). Полный синтез морфина осуществлен лишь в 1952 г., а сложность предлагаемых методов его синтеза до сих пор не позволяет реализовать их в коммерческих масштабах. Кодеин (11) - более слабый анальгетик, и наряду с этилморфином (дионином, 12) применяется только в качестве противокашлевого средства. Диацетилированное производное морфина (героин) - сильный наркотик, обладающий мощным эйфорическим действием. Его использование запрещено законодательно во всех странах.

В 1975 г. было установлено, что в мозге млекопитающих содержатся по крайней мере два эндогенных пентапептида, названные энкефалинами (см. разд. 2.5.1), которые являются агонистами биорецепторов морфина и родственных растительных и синтетических опиоидов - веществ, инородных (экзогенов) для человека. Молекулярное моделирование энкефалинов показало, что они могут иметь топографическое сходство с морфином. Эти пентапептиды прочно взаимодействуют с опиатными рецепторами и проявляют морфиноподобную анальгетическую активность при введении в мозг (при пероральном введении они слишком быстро гидролизуются).

Уже более ста лет ведутся работы по получению синтетических обезболивающих лекарств ненаркотического действия, а также антагонистов наркотических веществ. При отравлении морфином используют его антагонист налорфин (13). Эти два вещества различаются лишь заместителями при атоме азота. Налорфин снимает все эффекты морфина - эйфорию, тошноту, головокружение - и восстанавливает нормальное дыхание. Он обладает слабым обезболивающим действием. Налорфин получают полусинтетически - деметилированием морфина (10) бромцианом с последующим введением аллильной группы.

Мощным антагонистом морфиновых наркотиков является налоксон (18). Замена в нем аллильной группы при атоме азота на диметилаллильную (налмексон, 19) или циклопропилметильную (налтрексон, 20) приводит к получению веществ, проявляющих свойства агонистов-антагонистов. Их используют как антидоты и как анальгетики.

Лекарственные вещества (18)-(20) получают из алкалоида опиумного мака тебаина (14), имеющего в отличие от морфина (10) сопряженный диеновый фрагмент и две метоксигруппы При действии на тебаин пероксида водорода в кислой среде происходит 1,4-дигидроксилирование его диеновой группы с образованием ендиола (15). Полукетальную группу в нем превращают в кетонную в условиях кислотного гидролиза, получая енкетол (16). Затем каталитически восстанавливают в енкетольном фрагменте двойную связь и гидролизуют метоксильную группу. При этом образуется оксиморфон (17), который обладает в десять раз более сильным анальгетическим эффектом по сравнению с морфином. Этот наркотический анальгетик превращают затем в лекарственные вещества (18)-(20), используя защиту обоих гидроксилов (ацети-лированием), удаление N-метильной группы (действием бромциана) и, наконец, N-алкилирование соответствующим галогеналкилом:

В заключение этого раздела следует заметить, что кислород, формирующий фурановый фрагмент в рассмотренных опиоидах, по-видимому, не столь существен для проявления ими обезболивающей активности Например, такие дезоксианалоги (мор-финаны), как оксилорфан (21) и буторфанол (22), обладают

сильно выраженными смешанными свойствами агонистов-антагонистов морфина:

Categories

1
Оглавление
email@scask.ru