4.6. Циклопептиды

Циклопептиды представляют собой группу природных соединений, как правило, построенных из протеиногенных а-аминокислот по тому же принципу, что и линейные полипептиды, т.е. обладающих специфичными амидными (пептидными) связями. Отклонением от белкового подобия можно считать включение в эти цепочки, замкнутые в макроциклы, а-аминокислот D-конфигурации и модифицированных L-a-аминокислот. В основном, их источниками являются грибы и различные микроорганизмы. Циклопептиды весьма разнообразны по биологической активности — это антибиотики, токсины и регуляторы транспорта ионов. При этом их биологические свойства, в какой-то мере, связаны с размером цикла. В зависимости от величины циклопептидов (другими словами, от количества аминокислотных остатков, их составляющих), мы и проанализируем этот класс соединений.

Как уже упоминалось выше, существуют минимально возможные циклопептиды — дикетопиперазины, образованные взаимодействием двух аминокислот. Они были выделены в отдельный класс, т.к. имеют достаточно специфичную структуру.

Циклопептиды, составленные из трех аминокислотных остатков, вроде бы в природе не найдены. Очень редки

Схема 4.6.1

Схема 4.6.2

в природе и циклотетрапептиды, но они все же обнаружены и охарактеризованы (схема 4.6.1). Тентоксин (фитотоксин грибов) и хламодоцин (эффективный цитотоксический агент) — типичные представители этой группы — характеризуются необычными аминокислотными остатками: их молекулярная структура отличается конформационной жесткостью цикла и не меняется при переходе из кристаллического состояния в растворы, что, очевидно, обязано относительно малому размеру циклов, гидрофобности радикалов аминокислот и водородным связям между амидными фрагментами

Циклические пентапептиды представлены семействами малоформинов, виомицина, туберактиномицина и капреомицина. Некоторые представители этого ряда получили клиническое применение для лечения туберкулеза. В ряду циклических гексапептидов наиболее изучена группа железосодержащих метаболитов класса сидерохромов. На примере феррихрома показано, что он является важным фактором микробного роста. В молекуле этого циклопептида имеется три остатка орнитина, ацилированных и гидроксилированных по 5-аминогруппе — именно эти функционализированные остатки комплексуются с ионом трехвалентного железа (схема 4.6.2). В отсутствии последнего свободный пептид может комплексоваться с другими трехзарядными катионами .

Исследование смертельно ядовитого зеленого гриба Amanita phalloides, которое велось около 45 лет, привело к открытию его ядовитых действующих начал. Эти компоненты подразделяются на две группы циклопептидов: гептапептиды (под названием фаллотоксины) и октапептиды (под названием аматоксины). Эти циклопептиды имеют сульфидный (сульфоксидный) мостик и потому могут быть классифицированы как бициклические полипептиды. Оба пептида имеют ряд гидроксилированных аминокислот (оксипролин, окситриптофан, оксилейцин и оксиизолейцин) — предполагают, что именно их присутствие связано с токсическим действием (схема 4.6.3).

Интересно, что из этих же грибов был выделен другой циклополипептид антаманид — это уже декапептид, который не только не обладает токсическим эффектом, а действует как антитоксин по отношению к токсинам этого же гриба. Все дело, конечно же, в количестве различных циклопептидов и в их селективности — установлено, что фаллотоксины повреждают мембраны клеток печени, а аматоксин связывают РНК-полимеразу, действие же антитоксина антаманида сводится к предотвращению накопления токсина в печени, т. е. он нейтрализует действие лишь одной группы токсинов. Но

Схема 4.6.3

более интересное свойство антаманида, состав которого представлен классическими протеиногенными аминокислотами и структура лишена каких-либо небелковых излишеств, заключается в его способности образовывать комплексы с ионами щелочных металлов — комплексы типа “гость-хозяин" (схема 4.6.4). Так называются комплексы, в которых ион металла включен внутрь какой-либо циклической или полициклической органической молекулы. Ион прочно удерживается в полости молекулы электростатическим взаимодействием если карбонильные группы направлены внутрь цикла, а боковые радикалы аминокислотных остатков — наружу. Такая ситуация обычно имеет место в органическом растворителе, в липидной среде. Если же комплекс по какой-либо причине окажется в водной среде, то произойдет высвобождение иона металла из полости по причине изменения конформации молекулы циклопептида вследствие гидрофобности радикалов аминокислотных остатков — они перейдут внутрь цикла за счет разрешенных вращательных переходов как бы вытолкнут ион металла в раствор, который к тому же является гидрофильным по своей тенденции.

Открытие таких комплексов в природной химии, очевидно, сыграло свою роль (возможно даже решающую) в инициировании соответствующих исследований в классической синтетической органической химии и привело к разработке целого направления — химии краун-эфиров, их комплексов с металлами и каталитического действия на базе этого феномена. По крайней мере, если первые синтетические

Схема 4.6.4

комплексы краун-эфиров с катионами металлов описаны в 1967 году, то комплекс железа с циклическим гексапептидом (феррихром) выделен на 25 лет раньше.