9.2. Истинные алкалоиды

К таким алкалоидам относится абсолютное большинство соединений этого природного класса, внутри него разделение веществ на подгруппы проводится согласно природе азотистого гетероцикла, лежащего в основе их молекулярной структуры.

Пирролидиновые алкалоиды представлены соединениями двух типов: производными пирролидина и производными его бициклического аналога тропана (табл. 9.2.1). Эта подгруппа невелика по количеству представителей, но некоторые из них обладают достаточно интересной биологической активностью, используемой в медицине. Так, парасимпатический алкалоид атропин обладает антихолинергической и мидриатической активностью и используется в премедикации. Апоатропин — антиспазмолитик, а хорошо известный кокаин является эффективным местноанастезирующим веществом, проявляя в то же время наркотическое действие.

Таблица 9.2.1.

Таблица 9.2.1 (продолжение).

Пиперидиновые алкалоиды отличаются достаточным разнообразием и распространенностью (табл. 9.2.2), но этого нельзя сказать об их биологической активности. Известно, что кониин является ядовитой основой болиголова крапчатого, холинэргический алкалоид ареколин проявляет антигельминтные и слабительные свойства, антигельминтным действием обладает также пелетиерин. В структурном плане алкалоиды этой подгруппы весьма близки: либо это насыщенный гетероцикл, либо гетероцикл с одной двойной связью, в ряде представителей пиперидиновый цикл метилирован по атому азота, в качестве заместителей фигурируют алкильные, карбоксильные, карбонильные и гидроксиалкильные функции.

Таблица 9.2.2.

Таблица 9.2.2 (продолжение).

(см. скан)

Пиридиновые алкалоиды могут быть разделены на три подгруппы: те, которые содержат только пиридиновый гетероциклический фрагмент; те, которые содержат еще дополнительный гетероциклический фрагмент (например, пирролидиновый или пиперидиновый); третью подгруппу составляют алкалоиды, в молекулах которых пиридиновый цикл сконденсирован с алициклами разного размера (табл. 9.2.3). Некоторые алкалоиды этой группы метилированы по атому азота пиридинового цикла, в результате чего соединение теряет основные свойства, но это не служит основанием для исключения их из класса растительных щелочей, поскольку биогенетически они — алкалоиды.

Своей биологической активностью в этом ряду соединений выделяются небезызвестный никотин и анабазин: оба они достаточно токсичны для теплокровных (и для человека, в том числе), оба проявляют неплохую инсектицидность, потому и используются в растениеводстве и ветеринарии. Никотин в малых дозах возбуждает центральную нервную систему человека, в больших — угнетает, а в конечном счете приводит к параличу нервной, дыхательной и сердечной деятельности.

Никотин извлекают из сухих листьев различных видов табака, где он содержится в значительных количествах (2-8%) в комбинации с лимонной и малеиновой кислотами, т.е. в виде соли. В небольших количествах ему

Таблица 9.2.3.

Таблица 9.2.3 (продолжение).

(см. скан)

сопутствуют норникотин и анатабин. Пиридиновые алкалоиды бетаиновой структуры — тригонелин и хомарин содержатся в тканях морских животных (морские ежи).

Пирролизидиновые алкалоиды — алкалоиды, содержащие в своей структуре гетероциклическую систему 1-метилпирролизидина. Число этих алкалоидов довольно велико (более

250 соединений), выделены они из растений, принадлежащих к семействам сложноцветных (Compositae), буравчико-вых (Boraginaceae), бобовых (Leguminosae). В зависимости от периода вегетации, пирролизидиновые алкалоиды находятся в растениях частично или полностью в виде N-окисей, часто они представляют собой сложные эфиры пирролизидиновых спиртов (нецинов) и монотерпеноидных двухосновных кислот (нециновых кислот), но имеются также эфиры монокарбоновых кислот и неэтерифицированные пирролизидиновые спирты (табл. 9.2.4).

Многие пирролизидиновые алкалоиды весьма токсичны, наиболее типична для них гепатотоксичность (вызывают тяжелые гепатиты), некоторые из них обладают атропиноподобным и курареподобным действием. В медицине применяют платифиллин и саррацин, оказывающие холинолитическое и спазмолитическое действие, при спазмах гладкой мускулатуры органов брюшной полости, при бронхиальной астме и гипертонической болезни.

Недавно выделенный пентагидро-ксилированный пирролизидиновый алкалоид (-казуарин — эффективный ингибитор глюкозидазы I.

Таблица 9.2.4.

(см. скан)

Таблица 9.2.4 (продолжение).

(см. скан)

Хинолизидиновые алкалоиды представлены разнообразными соединениями, в основе которых лежит структурный фрагмент хинолизидина — бициклического гетероцикла с атомом азота в узле, своего рода азотистого производного декалина. Простейшим представителем этой группы алкалоидов является лупинин, ряд хинолизидиновых алкалоидов представлен структурами из двух сконденсированных идентичных гетероциклических фрагментов (спартеин и афиллин). К этой группе можно отнести и некоторых представителей алкалоидов ликоподиума (например, ликоподин), которые вообще-то обычно рассматривают самостоятельно, т.е. группируя их по источнику (табл. 9.2.5).

Эти алкалоиды обладают разнообразной биологической активностью: возбуждают дыхательные центры, повышают артериальное давление, вызывают сокращение матки и т.д. Но из-за высокой токсичности в медицине используются ограниченно: 5% экстракт плауна-баранца (Lecopodium selago) — сильное рвотное средство, которое применяют при лечении алкоголизма.

Некоторые хинолизидиновые алкалоиды, выделенные из морских организмов, представляют определенный терапевтический интерес: галихлорин — ингибитор индуцированной экспрессии VCAM-1 (молекулы адгезии сосудистых клеток) может быть использован для лечения атеросклероза, коронарно-артериальных заболеваний, грудной жабы (angina) и нонкардиоваскулярных воспалительных заболеваний.

К группе хинолизидиновых алкалоидов можно присоединить и алкалоиды индолизидиновой структуры, ввиду их немногочисленности и некоторого родства структур (атом азота — в узле бицикла). Свансонин — представитель

Таблица 9.2.5.

этого структурного типа — сильный и специфический ингибитор лизосомных кислот и маннозидаз. Ингибирование этих энзимов приводит к накоплению некоторых олигосахаридов гибридного типа и уменьшению гликопротеинов, содержащих разветвленные боковые цепи

Хинолиновые алкалоиды (табл. 9.2.6), выделенные из растений 14 семейств, некоторых микроорганизмов и животных, включают более 300 представителей. Наиболее богаты ими растения семейства рутовых (Rutaceae), мареновых (Rubiaceae), парнолистнико-вых (Zygophyllaceae) и сложноцветных (Compositae).

Алкалоиды этой группы могут иметь достаточно простую структуру замещенных хинолина и хинолонов; структуру хинолина, сконденсированого либо с фурановым, либо с пирановым

Таблица 9.2.6.

(см. скан)

Таблица 9.2.6 (продолжение).

(см. скан)

циклом (последние часто представляют собой геми-терпеновый фрагмент); либо более сложную молекулярную систему из двух гетероциклов, образующих такие известные алкалоиды, как хинин, хинидин, цинхонин (гетероциклическая система хинолин + хинуклидин). Последние часто выделяют в отдельную группу хинных алкалоидов, учитывая их уникальность по физиологическим свойствам и локальность по источнику — более 20 их представителей выделено из коры хинного дерева.

По биологической активности из алкалоидов этой группы следует выделить, в первую очередь, соединения подгруппы хинина, обладающие разносторонним действием на организм человека: они угнетают центральную нервную систему и терморегулирующие центры, понижают возбудимость сердечной мышцы, возбуждают мускулатуру матки. Характерное свойство хинных алкалоидов — высокая противомалярийная активность. Эхинопсин применяют в качестве стимулятора центральной и периферической нервной системы.

Изохинолиновые алкалоиды (табл. 9.2.7) содержатся в растениях 30 семейств и включают более 1000 представителей. Наиболее богаты ими следующие семейства: анновые (Аппопасе-ае), барбарисовые (Berberidaceae), ды-мьянковые (Fumariaceae), гернандиевые (Hernandiaceae), лавровые (Lauraceae), магнолиевые (Magnoliaceae), луносемян-никовые (Menispermaceae), монимиевые (Monimiaceae), маковые (Papaveraceae), лютиковые (Ranunculaceae). Естественно, что такое большое количество алкалоидов с изохинолиновым ядром и такое широкое распространение их среди растительных семейств влечет за собой большое разнообразие структурных типов этой алкалоидной группы.

Таблица 9.2.7.

(см. скан)

Таблица 9.2.7 (продолжение).

(см. скан)

Можно выделить следующие структурные группы: простые изохинолиновые (кориналин), бензилизохинолиновые (папаверин), фенантренизохинолиновые (глауцин), диизохинолиновые (берберин) и димерные (бебирин).

Спектр биологической активности изохинолиновых алкалоидов достаточно широкий: они проявляют противомикробное, спазмолитическое, гипотензивное, желчегонное, противовоспалительное действие.

Из среды изохинолиновых алкалоидов часто выделяют такую подгруппу алкалоидов, как ипекакуаны, представленную двумя десятками веществ (эметин, алангамарин) и подгруппу морфинановых алкалоидов (морфин, кодеин, тебаин, синоменин), представленную более 50 соединениями. Последние широко известны своей уникальной биологической активностью: как полезной (анестетики, противокашлевые), так и губительной наркотической. Собственно морфин получают из млечного сока мака снотворного (Papaver somniferum).

Индольные алкалоиды (табл. 9.2.8) представляют собой, наверное, самую многочисленную группу растительных оснований. Наиболее богаты ими растения семейств круговых (Аро-супасеае), мареновых (Rubiaceae), логаниевых (Loganiaceae).

В молекулах этих алкалоидов индольное ядро часто сохраняет свою ароматическую структуру, но иногда оно может быть гидрировано, ацилировано по атому азоту или оксидировано по пятичленному циклу. Очень часто в молекулу входят в качестве составляющих пиридиновые и пиперидиновые фрагменты. Как правило, последние обладают ценными биологическими свойствами, о чем будет сказано ниже.

Из огромной группы индольных алкалоидов часто выделяют три подгруппы в соответствии с их узкой локализацией по источникам: это эргоалкалоиды (алкалоиды лизергиновой кислоты), выделяемые из грибов, паразитирующих на злаковых; алкалоиды ризерпиновой кислоты; а также алкалоиды

Таблица 9.2.8.

Таблица 9.2.8 (продолжение).

Таблица 9.2.8 (продолжение).

(см. скан)

Таблица 9.2.8 (продолжение).

(см. скан)

тыквенного кураре, (известные своей очень сильной ядовитостью) — активное начало боевых ядов, изготовляемых южно-американскими индейцами из растений видов Strychnos и некоторых других.

Среди биологически активных индольных алкалоидов следует отметить следующие: аймалин обладает антиаритмиченской и антигипертензивной активностью, сосудорасширяющее действие оказывают эбурнамонин и винкамин, гармин и гармалин являются стимуляторами центральной нервной системы, ядовитые стрихнин и бруцин в определенных дозах стимулируют ЦНС, тонизируют мышцу сердца, стимулируют органы чувств, повышают чувствительность сетчатки глаза, анти-ишемическим эффектом (церебральным и перифирическим) обладает раубазин, резерпин используют для лечения гипертонии и как транквилизатор. Синтетическое производное лизергиновой кислоты — ее диэтиламид, сокращенно называемый LSD, обладает мощным галлюционационным эффектом (наступает при дозе 0,002-0,01 мг/кг и длится 24 часа, летальная доза ).

Пуриновые алкалоиды (табл. 9.2.9) широко распространены в растительном и животном мире, хотя и представлены небольшим количеством соединений, достаточно простых по структуре. Всего известно около 30 представителей этой группы алкалоидов, наиболее важными из которых являются кофеин, теофиллин и теобромин. Основными источниками их можно считать чай семейства чайных, кофе

Таблица 9.2.9.

семейства мареновых и какао семейства стеркуловых.

Гетероциклическое ядро этих алкалоидов обычно несильно модифицировано другими структурными фрагментами: в шестичленном цикле имеются гидрокси- (в соответствующей таутомерной форме) либо аминная функция, атомы азота в различной степени алкилированы, при них могут содержаться аминокислотные и моносахаридные остатки.

Биологическая активность кофеина, теофиллина и теобромина во многом сходна и различаются они лишь акцентами. Все они в различной степени оказывают возбуждающее действие на ЦНС (особенно кофеин), усиливают сердечную деятельность, расширяют сосуды сердца и мускулатуру бронхов,

стимулируют диурез. Кофеин особенно широко применяется при лечении заболеваний, сопровождающихся угнетением ц. н. с. и сердечно-сосудистой системы, при отравлении наркотиками, при спазмах сосудов головного мозга, для повышения психической и физической работоспособности. Гетероциклической структурой пурина (в достаточно оригинальном исполнении) обладают и некоторые алкалоиды, продуцируемые морскими организмами, и также оригинально в их среде функционирующие. Сакситоксин первично синтезируется микроорганизмами динофлагеллатами, из которых они попадают в моллюски, питающиеся ими, где токсин аккумулируется, и уже эти организмы (моллюски) становятся высокотоксичными.

Алкалоиды разных гетероциклов. В эту группу алкалоидов можно объединить растительные основания нескольких гетероциклических систем, не столь широко распространенных в природе и не имеющих широкого круга представителей с полезными свойствами. Исключением можно считать пилокарпин, давно применяющийся в качестве средства для снижения внутриглазного давления при глаукоме, а также ряд новых алкалоидов с перспективной биологической активностью (га-лантамин — сильный и селективный ингибитор ацетилхолинэстеразы, используемый для лечения болезни Альцгеймера в Австрии; несколько перспективных противоопухолевых алкалоидов находятся в стадии клинических испытаний (NK 109, Люотонин А). Обычно отмечают хиназолиновые, акридиновые, имидазольные, фенантрединовые, азепиновые алкалоиды и алкалоиды, содержащие гетероциклы с двумя (или более) различными гетероатомами (ти-азолы, оксазолы и т.д.).

Таблица 9.2.10.

Таблица 9.2.10 (продолжение).

(см. скан)

Полипептидные алкалоиды.

Сравнительно недавно (70-80-е гг. нашего столетия) была открыта группа алкалоидов, которая не может быть классифицирована по типу гетероцикла, так как имеет в качестве основного структурного признака циклопептидный (ди-пептидный) фрагмент с включением бензольного кольца в этот же макроцикл, а также еще один аминокислотный

остаток в виде терминальной группы. Различаются эти соединения по способу включения бензольного фрагмента в макроцикл: либо это 1,4-замещение, либо это 1,3-замещение; по размеру макроцикла (13-, 14- и 15-членные циклы); природой аминокислотных остатков, формирующих макроцикл и терминальный фрагмент (табл. 9.2.11). Относительно аминокислот, участвующих в образовании этого класса алкалоидов, следует отметить, что это в основной массе липофильные аминокислоты (Pro, Phe, Ala, Val, Leu, Не) и некоторое количество p-гидроксиаминокислот (p-OH-Pro, p-OH-Leu). Аминная функция терминальной аминокислоты обычно метилирована, а иногда и карбонилирована.

Эти алкалоиды широко распространены среди растений семейства крушиновых (Rhamnaceae), чего нельзя сказать об алкалоидах других структурных типов. В отдельных случаях они найдены в растениях семейств Asteraceae, Celastraceae, Euphorbicicecie, Menispermaceae, Pandaceae, Rubicicecie, Sterculiaceae, Urticaceae К настоящему моменту известно более 150 представителей пептидных алкалоидов, наиболее распространены соединения с 14-членным макроциклом.

Таблица 9.2.11.

Таблица 9.2.11 (продолжение).

(см. скан)

В плане биологической активности этого класса алкалоидов отмечена антибактериальная активность скутианина-С — полностью ингибирует развитие Bacillus subtilis в концентрации 200 р.г/мл; франгуфоллина — проявляет сильный седативный эффект в дозе 3 мг/кг; антифунгицидная активность отмечена для скутианинов.

В народной медицине растения, содержащие пептидные алкалоиды, используют для лечения диареи и дизентерии.