12.4. Элементорганические природные соединения

Под элементорганическими природными соединениями принято понимать те органические соединения, в молекулах которых присутствует связь элемент-углерод. Согласно этому определению, встречающиеся в природе соединения серной кислоты (органические сульфаты) и особенно широко распространенные производные фосфорной кислоты (фосфатные, пирофосфатные и трифосфатные фрагменты коэнзимов, нуклеиновых кислот и биосинтетических интермедиатов) не могут быть отнесены к этому виду соединений. Также к элементорганическим соединениям не относят различные соединения металлов, включая комплексные соединения переходных металлов

Таблица 12.4.1

(а именно такие характерны для природных образований) с органическими радикалами или лигандами. Их принято называть либо металлорганическими соединениями, либо комплексами металлов.

Таким образом, типичные элемен-торганические соединения, предоставленные нам природой, являются органическими галогенпроизводными, серу- и селенсодержащими веществами, фосфор- и мышьякорганическими соединениями.

Природные галогенорганические соединения. Галогенорганические соединения, в принципе, найдены в самых различных природных источниках, но все-таки львиная доля этих веществ выделена из морских организмов в последние 20-30 лет. К настоящему времени известно около 3000 соединений этого вида, причем классом их назвать нельзя, потому как известны галогенпроизводные практически всех тех фундаментальных классов природных соединений, которые мы уже описали выше, т.е. это не класс соединений, а производные разных классов.

Классифицировать их по типу атома галогена бессмысленно, по этому случаю можно лишь только отметить то, что хлорпроизводные наиболее распространены, тогда как йод-производные встречаются реже всего. Иногда их группируют по источникам, но это уже более биологический подход, чем химический, а к тому же здесь можно и ошибиться, так как некоторые организмы накапливают определенные вещества, синтезируемые другими организмами, поедая последних (в качестве примера см. историю открытия полиэфиров, которые были найдены в рыбах, а синтезируются эти полиэфиры простейшими динофлагеллятами).

Таким образом, мы рассмотрим галогенпроизводные в зависимости

от классификации их по углеродному скелету и путям биосинтеза.

Галогенпроизводные углеводов, очевидно, чрезвычайно редки: по крайней мере, я пока что не нашел в литературе таких данных.

Галогенпроизводные аминокислот (табл. 12.4.1) также нечастые гости в лабораториях исследователей, но они все же есть. Начнем с того, что в человеческом организме всегда присутствует тироксин — гормон щитовидной железы, значение которого для организма трудно переоценить (присутствует он и у многих животных). Несколько галогенированных аминокислот было найдено в морских губках: метаболит изодисиденин является хлорированным производным -метилированного лейцина, вместе с дикетопи-перазином которого они выделены из Dysidea herbacea. Некоторые губки (Ve-rongia sp., Adelas genus) специализируются на "производстве" бромированных метаболитов, среди которых найдены дибромтирозин и дибромпирролкарбоновая кислоты. -метилированное бромпроизводное триптофана (-бром-гинафорин) выделен из Северо-Атлантической губки Pachymatisma johnstoni.

Можно выделить также сравнительно небольшую группу галогенированных соединений поликетидного происхождения с нормальной (неразветвлен-ной) углеродной цепочкой, подчастую небольшого размера и несложной структуры (табл. 12.4.2). Например, водоросли Genus Bonnemaisonia всегда содержат галогенированные соединения с цепочкой Из губок выделены ненасыщенные бромированные жирные кислоты состава Длинноцепочечные ацетиленовые галогенированные соединения выделены из Diaulula sandiegensis, а из водорослей Laurencia sp. - целая серия бромацетиленов состава с восьмичленным эфирным циклом, а изомерный им поликетид с пирановым фрагментом — из водорослей Aptysia dactylomela Из щитовидной железы у собак выделены йодлактоны полиеновых жирных кислот

Из красных октокораллов Telesto ri-isei выделены -хлорсодержащие простагландины (пунагландины) — некоторые из них обнаружили обнадеживающую противораковую активность.

Некоторое количество алкалоидов и подобных им гетероциклических соединений, галогенированных в различной степени (в основном, бромированных), было выделено из разных природных источников. Так, из морских бактерий Chromobacterium sp. были выделены тетрабромпиррол и гексабромбипиррол, обладающие антибиотической активностью. Чаще других из галогенированных азотистых гетероциклов встречаются производные индола: из морских червей (Hemichordata) Ptychodera flava выделены 3-хлорин-дол, 3-броминдол, 6-метокси-3,5,7-триброминдол; хорошо известен гормон роста многих растений семейства бобовых — 4-хлориндол-3-уксусная кислота; моллюски Murex bandaris продуцируют 6,6-диброминдиго — прекрасный краситель алого цвета (пурпур античный), широко используемый в древние времена. Серия галогенированных алкалоидов была выделена из асцидий и бриозой — в основном, это индольные алкалоиды довольно сложной и разнообразной структуры. Отметим наиболее простой из них — рондолитамидин В. Из секрета древесной лягушки Epipedobates tricolor выделен эпибатидин — соединение, обладающее сильным анальгетическим эффектом, а из мочи быка —-хлоркарбазол, являющийся мощным ингибитором моноаминоксидазы.

Таблица 12.4.2

(см. скан)

Таблица 12.4.3

(см. скан)

Таблица 12.4.3 (продолжение)

Гапогенированные терпены встречаются в природе (глобально — в морских организмах) значительно чаще, чем все выше рассмотренные галогенпроизводные. Обращает на себя внимание целая группа галогенированных монотерпенов — как ациклических, так и моноциклических, выделенных из водорослей. Замечательно то, что некоторые из них содержат несколько атомов галогена (до пяти) и, подчастую, разного качества. Кроме оригинальности своей структуры, эти галогенированные терпены обнаружили значительную цитотоксичность с необычным спектром действия: галомон проявил обнадеживающую активность против опухолей мозга, почек, толстой кишки, в связи с чем был рекомендован для предклинических испытаний.

Таблица 12.4.4

Таблица 12.4.4 (продолжение)

Столь же часто встречаются в водорослях и сесквитерпены различного углеродного построения: бисаболаны, купераны, шамиграны, селинаны. Из глубоководных мягких кораллов выделены азуленовые производные. Из Lau-rencia subopposita выделен сесквитерпен с углеродным скелетом, не найденным в наземных источниках. Несколько бро-мированных дитерпенов найдены в красных водорослях L. ireii, L. obtusa и Sphaerococcus coronopifolius.

Галогенированные фенольные соединения встречаются в природных соединениях как таковые, а и виде фрагментов — в соединениях смешанного биосинтеза. Морские черви (Acorn vorms) являются богатыми источниками галогенированных фенолов и хино-нов. Эпоксид из Phychodera sp обладает высокой цитотоксичностью по отношению кклеткам Р-388 in vivo . Октабромированный полифеноловый эфир из Phychodera flava является главным его метаболитом. Из наземных сине-зеленых водорослей выделен амбидол А — ингибитор ВИЧ транскриптазы.

Таблица 12.4.5

Таблица 12.4.5 (продолжение)

Из лишайника Nephroma laevigatum выделено хлорированное производное хинонфенольной структуры В грибах Mollissia ventosa найдено хлорорганическое соединение KS-504 d, которое трудно классифицировать. Оно интересно своей активностью и высоким содержанием хлора (70% от всей молекулярной массы).

О биосинтезе галогенированных природных соединений известно совсем немного. Учитывая тот факт, что атом галогена в природных молекулах обычно расположен у малозамещенного углерода, т.е. так, как будто присоединение прошло в соответствии с “расширенным правилом Марковникова”, а также то, что пероксидазы катализируют образование галогенпроизводных при инкубации их с органическим веществом в смеси с перекисью водорода и галогенид-анионом, можно предположить, что атакующей частицей является который образуется при энзиматическом окислении соответствующего аниона.

Схема 12.4.1

В пользу этой схемы говорит и тот факт, что если в молекуле имеются бром и хлор при соседних углеродах, то бром находится у менее замещенного углерода, а хлор — у более замещенного, что соответствует механизму с участием . В пользу электрофильной атаки, как ключевой стадии биосинтеза галогенпроизводных природных соединений, свидетельствует и обилие соединений с атомом галогена в ароматическом фрагменте.

Участие атома фосфора в формировании природных соединений и живых систем вообще весьма неординарное. Во-первых, общее его количество (по массе) во всех организмах (особенно в животных) весьма велико: это и костная ткань, и нуклеиновые кислоты, и ферменты. Но! Все это неорганический фосфор, все это производные

Таблица 12.4.6

фосфорной кислоты: фосфаты кальция, эфиры и ангидриды фосфорной кислоты. Эти соединения не попадают под определение фосфорорганических соединений, поскольку не содержат связи фосфор-углерод, а вот таких природных производных фосфора (со связью ) весьма и весьма немного, и распространены они также крайне ограниченно. Хотя первый представитель этой группы природных элементоорганических соединений (-аминоэтил-фосфоновая кислота, АЕР) выделен в 1959 г., практически в тот же период, когда и галогенпроизводные, к настоящему времени их найдено всего около дюжины, тогда как галогенированных природных соединений — почти 3 тысячи. Но эффективность этой группы соединений в практическом плане достаточно высока, даже очень, если учесть ее крайнюю немногочисленность. Продуцируются природные ФОС исключительно микроорганизмами, среди них найдены гербициды (биа-лафос, фосфонотриксин), антибиотики (фосфомицин, плюмбемицин, фосфидомицин и др.). Вещества биалафос

и фосфомицин являются коммерческими продуктами. Наиболее заметен из них биалафос — мощный инсектицид широкого спектра действия, активный против различных однолетних и многолетних сорняков, с удобной скоростью метаболизма в почве (период полураспада 20-30 дней), он проявляет бактерицидную активность против грам-положительных и грам-отрицательных бактерий и фунгицидную активность против некоторых важных грибов, патогенных для растений. Кстати, уникален биалафос и своей химической структурой: он один имеет две связи при одном атоме фосфора.

Фосфомицин (как недавно было открыто) является специфическим ингибитором 1-дезоксиксилулоза-4-фосфат редуктоизомеразы, которая катализирует ключевую реакцию мевалонат-независимого пути биосинтеза изопреноидов.

Биосинтез природных ФОС изучен значительно лучше, чем природных галогенпроизводных, что очевидно обязано их практической значимости.

Анализируя структурные формулы природных ФОС, из общего набора реакций, их формирующих, в первую очередь следует отметить (а следовательно, и выяснить) путь и механизм образования связи углерод-фосфор, поскольку образование всех остальных фрагментов укладывается в выше уже описанные реакции формирования углеродного скелета и функционализации аминокислот, пептидов, углеводов и др.

Все начинается с универсального исходного соединения многих биосинтезов — знакомого нам фосфата енольной формы пировиноградной кислоты (фосфат-енол-пирувата, РЕР), но первое его превращение на этом пути нам незнакомо. Это превращение неорганического фосфата в органический фосфонат — процесс, не имеющий аналогов в классической органической химии, и возможный только под действием соответствующего фермента — фосфомутазы. Природа этого фермента, механизм изомеризации и структура ее переходного состояния пока не выяснены — скорее всего, это синхронный электроциклический перенос (схема 12.4.2). Главным интермедиатом этой стадии является фосфонпируват из которого могут быть получены природные ФОС с трехугольной цепочкой с использованием стандартных биосинтетических реакций, модифицирующих функциональные группы, включая и образование пептидов. Декарбоксилирование образует интермедиаты с двухуглеродной цепочкой у фосфора, а окислительное декар-боксилирование одного из последних интермедиатов (альдегида) приводит к одноуглеродному фосфонату. В свою очередь, одноуглеродный фосфонат (фосфонмуравьиная кислота, PF) образует фосфонпируват (скорее всего, реакцией переэтерификации), изомеризация которого, аналогичная изомеризации типа фосфат-фосфонат (фосфонат-фосфинат), приводит к соединению с двумя связями (фосфи-наты) — путь, ведущий к образованию биалафоса. Образование природных ФОС с четырехуглеродной цепочкой у атома фосфора осуществляется действием ацетил-кофермента А по карбонильной группе соединения с последующим декарбоксилированием. Таким образом, схема 12.4.2 достаточно связано представляет принципиальный путь формирования всех известных природных ФОС — с одной или двумя связями с углеродной цепочкой у атома фосфора от до

Серосодержащие соединения содержатся практически во всех организмах: растениях, животных, микроорганизмах. Их значимость для всего живого несравненно выше, чем у галоген- и фосфорорганических природных производных. Согласно данному в начале раздела определению элементорганических соединений, сульфаты (а их не так мало в природе) сюда отнесены быть не могут. Атом серы в органических соединениях может быть в нескольких валентных состояниях: сульфидном,

Схема 12.4.2

(см. скан)

сульфониевом, сульфоксидном, сульфонном.

В свою очередь, природные соединения серы одного валентного состояния варьируют от природы, можно сказать, второго заместителя (первым заместителем будем считать углеводородный радикал, образующий связь ).

Сульфидная сера в живой природе образует три основных группы соединений: меркаптаны сульфиды и полисульфиды (R-Sn-R).

Соединения с тиольной группой, часто называемые меркаптанами, немногочисленны, но без преувеличения, занимают главенствующее положение во всех живых организмах: это аминокислота

Схема 12.4.3

цистеин, кофермент А, кофермент М. Их биологические функции уже описаны в разделах “аминокислоты” и “коферменты”. Сульфиды — значительно более распространенные природные соединения: аминокислота метионин находится во всех живых организмах, в чесноке содержится диаллилсульфид с антиканцерогенной активностью (показана его способность понижать уровень каталазы в тканях печени, а антинеопластический эффект обусловлен модуляцией -зависимых детоксифицирующих энзимов). CH3S-группа иногда фигурирует в связи с карбонильной, фактически образуя тиоэфиры: к ним относится антибиотик резортиомицин, фунгицидниранин. Циклические сульфиды в природе представлены как насыщенными, так и ароматическими системами. Во-первых, это витамины-коферменты биотин и тиамин (см. соответствующую главу), серосодержащий алкалоид неамфин, целая серия природных тиофеновых соединений, которые обнаружены в следующих растениях: Tagetes erecta, Authemideae (compositae), Artemisia sp., в бизидиомицетах Daedelea и др.

Таблица 12.4.7

Многообразны по химической структуре, распространению в природе и биологической активности ди- и полисульфиды. Мы уже знаем цистин (аминокислоту), липоевую кислоту (кофермент), антибиотик эсперамицин (см. главу 1), диаллилдисульфид из чеснока.

Замечательна структура лентионина — главный одоранта съедобных грибов Shiitake Lentinus edodes, издавна культивируемых в Японии. Из морских туникатов (оболочечные) Lissoclinum perforatum, L. varean выделено несколько ароматических три- и пентсульфидов

Таблица 12.4.8

(см. скан)

Таблица 12.4.9

(см. скан)

с перспективной противоопухолевой активностью; из морских туникатов вида Aplidium — насыщенный циклический трисульфид с бензольным и имидазольным фрагментом (цитотоксическая и антимикробная активность).

Всего несколько соединений сульфониевой структуры найдено в природе, но они все физиологически важны для организмов-хозяев. Диметил--пропиотетин — первое сульфониевое производное, выделенное из природных источников — из красных морских водорослей Polysiphonia fastigiata и P. nigrescens в 1935 г. Хаасом, а потом он был найден и в других морских водорослях (Eutemmor-pha intestinalis, Spongomorpha circta, Ulva lac-tuca). Как экзогенное вещество его находят в моллюсках и рыбах, питающихся этими водорослями. Обнаружено, что он легко отщепляет диметилдисульфид, а если при этом синхронно отойдет и что весьма реально, то соединение окажется источником этилена.

S-метил-1-метионин содержится во многих овощах: более всего его в листьях кочанной капусты, в кольраби, сельдерее, томатах. В настоящее время в Японии и России он исследуется в связи с широким спектром его медицинских свойств. 8-аденозил-1-метионин - кофермент, участвующий в реакциях биосинтеза, связанных с переносом метильной группы. Молекула этого энзима, кроме известных углеродных асимметричных центров, асимметрична и по сульфониевому центру: природный изомер представлен только одним (-)-изомером, второй изомер, полученный синтетически, ферментативной активностью не обладает.

При декарбоксилировании in vivo в некоторых морских организмах, 8-аденозил-Ьметионин преобразуется

Таблица 12.4.10

Таблица 12.4.10 (продолжение)

в 5-аденозил-(51)-3-метилтиопропиламин, который является интермедиатом в синтезе природных полиаминов спермидина и спермина.

Циклопропановая сульфониевая соль, гониаулин — вещество, ответственное за сокращение периода циклического ритма в культуре динофлагел-лят Gonyaulaxpolyedra. Фосфатидилсуль-фохолин содержится в диатомных.

Сульфоксиды в индивидуальном функциональном исполнении в природе встречаются редко, также как и сульфоны, но зато обе эти функциональные группы значительно чаще образуют серосодержащие соединения совместно, т.е. в одной молекуле одновременно присутствует несколько атомов серы в различных валентных состояниях: это сочетания сульфид-сульфоксид, сульфид-сульфон, сульфоксид-сульфон, дисульфид-сульфоксид и т.д. Весьма характерны такие соединения для растений семейства луковых .

Эти соединения являются основой их антимикробного, противовирусного и фунгицидного действия.