11.2. Тетраценовые антибиотики

Таким названием можно объединить две группы антибиотиков, имеющих тетрациклический углеводородный скелет (тетрациклины и антрациклины): все фрагменты их молекул циклогексановые — как насыщенные, так и ненасыщенные в различной степени, вплоть до ароматических. Химические структуры этих антибиотиков можно представить как производные ароматического конденсированного углеводорода тетрацена, полученные серией реакций гидрирования, окисления, замещения и др. Биохимически они также образуются по единому поликетидному пути биосинтеза. По типу и спектру биологического действия эти две группы антибиотиков различаются столь существенно, что можно сказать — кардинально. Тетрациклины — антибактериальные препараты, антрациклины — антинеопластики, т.е. вещества, обладающие противоопухолевой активностью.

Тетрациклины продуцируются микроорганизмами Streptomices aureofaciens, Str Rimosus, Nocardia su if urea Известно около 40 природных и примерно 3000 синтетических тетрациклинов, описываемых общей формулой (табл. 11.2.1):

Таблица 11.2.1. Природные и полусинтетические тетрациклины.

Но если в ряду р-лактамных антибиотиков практическую значимость в наибольшей степени приобрели полусинтетические препараты, то в случае

тетрациклинов все-таки доминируют природные соединения, которые достаточно хорошо образуются при культивировании на искусственных средах. Так, при наличии в культуральной жидкости продуцируется хлортетра-циклин, при замене хлористого аммония на продуцируется бромтетра-циклин, окситетрациклин образуется в стандартной жидкой среде в условиях усиленной аэрации и т.д.

Тетрациклины — антибиотики широкого спектра действия. Они активны в отношении грам-отрицательных и грам-положительных бактерий, риккетсий, некоторых крупных вирусов и простейших. Они устойчивы к действию различного рода гидролаз, к ним медленнее развивается резистентность микроорганизмов. К их недостаткам следует отнести различные побочные эффекты. Механизм антимикробного действия тетрациклинов основан на ингибировании ими биосинтеза белка микробной клетки.

Молекулы тетрациклинов имеют достаточно развитую л-систему, оснащенную комплектом функциональных групп, что обеспечивает соединениям поглощение видимого света обычно в голубой области спектра (окраска веществ желтая). Наличие фенольных, спиртовых, енольных, карбонильных, аминных и амидных функций сообщает этим соединениям свойства, им соответствующие. Особо можно отметить способность тетрациклиновых соединений к комплексообразованию с катионами многовалентных металлов ( и т.д.) и солеобразованию с органическими и неорганическими кислотами (лимонной, борной и др.). Первый тип реакций обеспечивается фенольно-карбонильным фрагментом, второй тип — взаимодействием с диметиламинной функцией.

Антрациклины — другая группа антибиотиков с тетраценовым углеродным скелетом, продуцируемая актино-мицетами Streptomices coeruleorubidus, Str. Peuceticus, Actionomadurci carminata. Три анелированных цикла молекул антра-циклинов формируют фрагмент антра-хинона, четвертый цикл обычно насыщенный и содержит ряд варьируемых функций. Ароматические циклы в различной степени гидроксилированы, а одна из спиртовых групп насыщенного цикла образует -гликозидную связь с моно- и олигосахаридами различной, часто экзотической структуры.

В отличие от тетрациклинов, эта группа антибитиков обладает кроме антибактериальной активности свойствами антинеопластиков и потому (что очень важно) используется в химиотерапии раковых заболеваний (лимфо-саркомы, саркомы мягких тканей, острые лейкозы, ретикулосаркомы, рак молочной железы и некоторые другие).

Наиболее важные антрациклиновые антибиотики представлены в табл. 11.2.2.

Таблица 11.2.2.

Таблица 11.2.2 (продолжение).

(см. скан)

Необычная активность этого класса антибиотиков стимулировала работы по получению полусинтетических их производных, но удовлетворительного результата в этом случае не было получено — природные представители остались более эффективными.

Наличие в структуре этих соединений антрахинонового фрагмента, как основного, во многом определяет особенности их свойств. Во-первых, хиноидная функция является хромофором и потому все представители антрациклинов ярко окрашены — от желтого до красного. Сочетание хиноного и фенольного фрагмента позволяет им образовывать еще более яркие и прочные комплексы с соединениями многовалентных металлов, которые являются красителями ализаринового типа.

Другое важное свойство антрахинонов определяется энергетикой их граничных молекулярных орбиталей: это эффективные электроноакцепторы, что позволяет им образовывать комплексы переноса заряда, а в сочетании с планарностью трициклического фрагмента — образовывать такие комплексы с парами Уотсона-Крика в структурах ДНК. Другими словами, антрациклиновые антибиотики могут интеркалировать двойную спираль ДНК и тем самым ингибировать их биосинтез — на этом основано противоопухолевое действие данного класса препаратов.