12.2. Полиэфиры

Открытие этого класса природных соединений — наверное, самого молодого класса, представляет собой захватывающую, почти детективную историю, начинается которая из медицины. Уже несколько столетий людям, проживающим в прибрежных тропических областях, было известно пищевое отравление при употреблении разнообразных рыб, обитающих в рифовых зонах. Таких рыб более 400 видов, а симптоматика отравления носит название "сигватера” (ciquatera). При поисках токсического начала этих рыб было установлено, что источником токсина являются динофлагелляты — микроорганизмы (возможно, вид планктона или одноклеточные “красные приливы”), которыми питаются рыбы, а также и многие моллюски, накапливая их в своем организме. Т.е. для рыб и моллюсков это экзогенные вещества, у диноф-лагеллят — эндогенные. Эти вещества оказались весьма устойчивыми термически (не разлагаются при кулинарной обработке) и очень токсичными ( для сигватоксина).

Первый образец этого токсина был получен исследователями Гавайского университета (P.J.Scheuer с сотр.) в количестве в 1961 г., а его структура (сигватоксин) полностью установлена только к 1989 г. Вскоре один за другим были открыты и другие соединения подобной структуры и свойств: бреветоксин, также продуцируемый динофлагеллятами (Gymnodinium breve), майтотоксин, продуцируемый G. toxicus.

Схема 12.2.1

(см. скан)

Схема 12.2.2

Из беспозвоночных (Zaantharian hexa-corol) Palythoa toxica был выделен политоксин, а из моллюска Halichondria ока-dai - окадаевая кислота, хотя и не самое сложное по структуре, но ключевое соединение этого класса.

Теперь о структурных особенностях этих соединений: уже из их названия очевидно, что эфирные фрагменты, которые представлены циклическими простыми эфирами различного размера — оттетрагидрофуранового до девятичленного, являются основополагающими. Циклов всегда несколько, сочленены они всеми возможными способами: -связью, конденсированные циклы, спиросоединения. Обычно в молекулах полиэфиров присутствует некоторое количество спиртовых групп, олефиновых связей, иногда карбоксильная группа — но это уже не доминирующие, а иногда и необязательные функции.

Если описание химических свойств полиэфиров не имеет особого смысла сейчас, то их биологическая активность весьма примечательна и требует внимания.

Окадаевая кислота, впервые выделенная из губки Halichondria okadai, продуцируется клетками динофлагеллят Prorocentrum lima и Dinophysis sp., и является эффективным агентом, провоцирующим раковые образования нефорболового типа.

Ее действие основано на ингибировании процесса дефосфорилирования

Схема 12.2.3

протеинов (преимущественно, серии треонин-остатков), поэтому она используется в качестве мощного теста при исследовании механизма действия фосфатазы 1 и 2а и клеточной регуляции.

Фармакологические исследования бреветоксинов и сигватоксина показали, что первичный “сайт" их действия (в общем-то, высокотоксического) есть натриевый канал (voltage-sensitive sodium cell, VSSC).

Следует отметить, что практически все полиэфиры являются ионофорами, а значит, механизм их действия на том или ином этапе связан с ионным транспортом.

Многие из полиэфиров проявляют высокую цитотоксичность: спонгипираны (например, спингостатин 1-9) — экстраординарно мощные противоопухолевые субстанции.

Майтотоксин (maitotoxin) — один из наиболее замечательных полиэфиров, — его можно назвать рекордсменом по размеру молекулы среди неполимерных веществ установленной структуры, а также рекордсменом по токсичности ( мыши) среди непротеинных токсинов.

Молекулярные свойства, обеспечивающие высокую биологическую активность полиэфиров (морских полиэфиров) имеют химическую и физико-химическую природу: циклополиэфирные фрагменты придают веществам бифильность. Они достаточно липофильны и гидрофильны, последнее свойство возрастает с увеличением количества спиртовых функций, большое количество метильных групп увеличивает липофильность. Таким образом, эти вещества обладают высокой клеточной проникаемостью, а также комплексующей способностью по отношению к щелочным и щелочноземельным катионам. Обращает на себя внимание почти обязательное присутствие спиро-сочлененных циклоэфирных фрагментов — фактически, спиро-кетальных функций, способных к взаимодействию с нуклеофильными реагентами (схема 12.2.3).

Кроме того, высокая способность к образованию водородных связей, наряду с достаточно протяженной циклополиэфирной цепочкой, открывает возможность блокировать некоторые хорошо комплементирующие участки белковых молекул и молекул нуклеиновых кислот.

Учитывая экстранеординарную биологическую активность полиэфиров, основанную на глубоком вмешательстве во внутриклеточные процессы, многие исследователи высоко оценивают будущее этого класса биологически активных веществ, считая, что они могут стать основой нового поколения лекарственных субстанций, как в свое время стали таковыми алкалоиды, а потом стероиды.

Относительно биосинтетического происхождения полиэфиров пока можно констатировать только то, что они образуются реакциями циклизации высоко оксигенированных метаболитов поликетидной и изопреноидной структуры. Так, сквален может быть полностью гидроксилирован по всем своим двойным связям, образуя молекулу многоатомного спирта, внутри которой

Схема 12.2.4

Схема 12.2.5

происходит кислотно-катализируемая циклоэтерификация, ведущая к глабресколу (схема 12.2.4 — гипотетическая).

Образование спирокетальной группы возможно из оксигенированных поликетидов, содержащих кроме спиртовых групп, также и карбонильную (схема 12.2.5).