11.1. b-Лактамные антибиотики

р-Лактамные антибиотики характеризуются наличием общего для всех представителей указанного структурного фрагмента, представляющего собой четырехчленный азотистый гетероцикл с карбонильной группой в а-положении к атому азота. Главными представителями (а вернее сказать, типами) здесь являются пенициллины и цефалоспорины.

Пенициллины имеют скелет с гемдиметильной группой при карбоксильной при и карбонильной при это постоянные фрагменты данного семейства молекул. Варьируемым фрагментом является заместитель при атоме С6 (схема 11.1.1).

Пенициллины продуцируются плесневыми грибами ряда Penicillium, а также некоторыми видами рода Aspergillus.

Схема 11.1.1.

В отсутствии специфических предшественников боковой цепи, в культуральной жидкости эти грибы синтезируют большое количество пенициллинов, где R представлены различными природными карбоновыми кислотами. Среди них найдены незамещенная 6-аминопенициллиновая кислота и изопенициллин-N. Развитие микробиологического синтеза позволило наладить очень дешевый способ получения бензилпенициллина (пенициллин G), который также легко ферментативно гидролизуется до 6-амино-пеницилловой кислоты, а последняя ацилированием по аминогруппе и этерификацией карбонильной группы приводит к огромной серии так называемых полусинтетических пенициллинов. Всего их было синтезировано более 20 тысяч, но применение в медицине нашли лишь несколько десятков.

Естественно, возникает вопрос — для чего такое большое разнообразие антибиотиков одной группы? Основная причина — это, конечно же, легкость возникновения резистентных патогенных микроорганизмов. Поскольку антибиотики продуцируются микроорганизмами, а используем мы их тоже для борьбы с микроорганизмами, то вполне

Схема 11.1.2

вероятно, что для последних (микробов — носителей инфекций) эти вещества не являются уж слишком чужеродными, “неузнаваемыми”. А потому их биосинтетический, ферментативный аппарат достаточно быстро может либо выработать антидот, либо видоизменить соответствующие рецепторы. Вот почему и существует постоянная необходимость обновления этого противоинфекционного оружия. Вторая причина — это поиск более селективных препаратов. Третья — это неустойчивость многих пенициллинов к действию ферментов.

Ниже (табл. 11.1.1) приводится далеко неполный свод пенициллиновых антибиотиков, взятых из справочного издания Merk Index (1996 г.).

Таблица 11.1.1.

(см. скан)

Таблица 11.1.1 (продолжение).

(см. скан)

Химические свойства пенициллинов определяются набором функциональных групп собственно пенициллинового ядра и функциями заместителей, вводимых при получении полусинтетических производных этого класса. Безусловно, это богатый и пестрый набор реакций. Но следует отметить важные общие свойства пенициллинов: это гидролитическое расщепление их -лактамного фрагмента до соответствующих пенициллиновых кислот и гидролиз амидной связи, ведущий к 6-аминопеницилленовой кислоте под действием ферментов.

Кроме того, так как большинство пенициллинов имеют свободную, т.е. неэтерифицированную карбоксильную группу, то они проявляют кислые свойства, что и используется для получения

Схема 11.1.3

более водорастворимых форм этих антибиотиков переводом их в натриевые или калиевые соли.

Наличие в молекулярном ядре пенициллинов несопряженного атома серы в сульфидном валентном состоянии позволяет осуществить реакции окисления по этому реакционному центру с образованием как сульфоксидных, так и сульфонных производных.

Схема 11.1.4

По поводу биологической активности пенициллинов отметим, что они представляют собой антибактериальные средства. За небольшим исключением, все они активны по отношению к грам-положительным бактериям. Главное преимущество пенициллиновых антибиотиков — это их низкая токсичность. Широкий спектр производных этого ряда позволяет во многих случаях успешно подбирать необходимый антибиотик. Так, пенициллин N (карбенициллин) и амоксициллин активны также и против грам-отрицательных бактерий. Ампициллин имеет широкий спектр действия и может быть использован орально, так как не гидролизуется желудочными ферментами. Сложные эфиры ампициллина (декам-пициллин, ленампициллин, сультамициллин) имеют еще и то преимущество, что они легче усваиваются кишечными стенками, а попав в кровоток — гидролизуются, высвобождая исходный

антибиотик, т. е. эти сложные эфиры являются своего рода пролекарствами (про-антибиотиками).

Механизм антибактериального действия пенициллинов основан на блокировании конечной стадии синтеза бактериальной стенки.

Цефалоспорины очень близки по структуре, происхождению и механизму действия к пенициллинам. Достаточно сказать, что первый цефалоспорин С был обнаружен при исследовании антибактериальной активности гриба Cephalosporum acremonium вместе с пенициллином N. Оба они проявили активность против грам-отрицательных и грам-положительных бактерий. Но цефалоспорин оказался значительно менее активным, поэтому лечебное лидерство пошло к пенициллинам. Однако впоследствии выяснились следующие важные преимущества цефалоспоринов: они оказались устойчивыми к ферментативному расщеплению пенициллиназами и практически все они (после получения огромной серии полусинтетических антибиотиков этого типа) проявили активность как против грам-положительных, так и против грам-отрицательных бактерий, т.е. были получены антибиотики широкого спектра действия.

Структура молекулы природного цефалоспорина С имеет следующие характерные моменты: основной ее скелет представлен (так же, как и у пенициллинов) р-лактамным фрагментом, но в отличии от последних, он сконденсирован с шестичленным тиазиновым циклом. Также имеются карбоксильная и амидная функции в соответствующих положениях основного ядра. Важно, что в молекуле цефалоспорина С содержится еще и спиртовая функция аллильного типа, обеспечивающая соединению дополнительные химические возможности (в данном случае, ацилирование).

Микробиологически доступным является лишь цефалоспорин С, который продуцируется как на натуральной, так и искусственной средах грибами рода Cephalosporium К сожалению, не было найдено ферментов, способных удалять остаток амино-адипиновой кислоты и таким образом высвобождать -амино-цефалоспорановую кислоту, удобную для последующих химических превращений, как это было осуществлено в пенициллиновом ряду. Поэтому химические способы модификации в цефалоспориновом ряду начинаются на одну стадию раньше — с удаления аминокислотного остатка при Богатые возможности для получения производных цефалоспорина реакцией аллильного нуклеофильного замещения открываются за счет высокой подвижности ацетильной группы при Таким образом, общая схема получения полусинтетических производных цефалоспоринов имеет следующий вид (схема 11.1.5).

Первая стадия — это гидролиз с использованием силильной защиты, вторая стадия — нуклеофильное замещение нуклеофильный реагент), третья стадия — электрофильное замещение электрофильный реагент). Кроме того, следует отметить еще способ химической модификации цефалоспоринов переводом их в дезацетоксипроизводные, что открывает дополнительные возможности варьирования их структур (схема 11.1.6).

Схема 11.1.5

Схема 11.1.6

Такими способами было получено более 30 000 соединений цефалоспоринового ряда, из которых около 30 представителей нашли достаточно эффективное применение в лечебной практике (табл. 11.1.2-11.1.5).

Как видно из таблиц, цефалоспорины представлены препаратами нескольких поколений, в которых постепенно увеличивается широта спектра их действия, особенно по отношению к грам-отрицательным бактериям, включая синегнойную палочку Наиболее активные в последнем плане антибиотики — цефтазидим и цефоперазон. К настоящему моменту уже идут наработки цефалоспоринов 4-го поколения, примерами которых могут служить цефепим

Таблица 11.1.2. Полусинтетические цефалоспориновые антибиотики.

(см. скан)

Таблица 11.1.3. Цефалоспорины поколения

(см. скан)

Таблица 11.1.3 (продолжение).

Таблица 11.1.4. Цефалоспорины 3-го поколения

Таблица 11.1.5. Цефалоспорины 3-го поколения

Таблица 11.1.5 (продолжение).

и цефклидин (см. Merk №1973 (Cefenime) и №1970 (Cefelidin)).

Карбапенемы — ближайшие аналоги пенициллинов, в структуре которых отсутствует гетероциклический атом серы. Антибиотики этой группы обладают широким спектром антибактериальной активности и эффективно ингибируют р-лактамазы (табл. 11.1.6). Продуцируются они различными микроорганизмами рода Streptimices. Из этой группы р-лактамных антибиотиков выделяются своей эффективностью меропенем с высокой активностью против грам-положительных и грам-отрицательных бактерий и стабильный к воздействию дегидропептидазы-1 (DHP-I) имепенем. Но последний, при своей мощности антибиотического действия, дезактивируется ферментом DHP-I. Эта проблема в случае имепенема разрешается обычно совместным введением в организм ингибитора этого фермента, а введение циластатина сильно увеличивает эффективность антибиотика (см. табл. 11.2.1).

Таблица 11.1.6. Карбапенемы

Таблица 11.1.6 (продолжение).

(см. скан)

Пенициллины и цефалоспорины имеют в качестве своих аналогов кислородные производные — оксапенамы и оксацефалоспорины (табл. 11.1.7).

Имеется также группа моноциклических (3-лактамных антибиотиков, т.е. в их структуре присутствует только четырехчленный азетидиновый цикл.

Таблица 11.1.7. Оксацефалоспорины

(см. скан)

Таблица 11.1.7 (продолжение).

(см. скан)

Таблица 11.1.8. Моноциклические р-лактамы

(см. скан)

Эти антибиотики продуцируются микроорганизмами родов Acetobacterium, Gluconobacterium, Chromobacterium, некоторыми видами Pseudomonas. Ряд антибиотиков этой структуры получают химическим синтезом (табл. 11.1.8).