9.5. Химические свойства и химические модификации алкалоидов

Уже при первом знакомстве с химическими структурами алкалоидов можно отметить высокую степень полифункциональности большинства их них и, можно сказать, бессистемность набора функциональных групп. Но более детальный анализ показывает, что в общем-то, определенный порядок здесь существует. Исходя из функционального состава молекул алкалоидов, можно выделить реакции общего характера для всех (или почти всех) алкалоидов и реакции частного характера, обусловленные “персональной” химической структурой.

К реакциям общего характера следует отнести те реакции, которые обусловлены присутствием основного атома азота во всех соединениях этого природного класса органических веществ. Исключением являются лишь некоторые представители индольных алкалоидов по причине делокализации и включения неподеленной пары электронов атома азота этого гетероцикла в ароматическую -систему (аймалин), а также алкалоиды, атом азота которых находится в тетраалкиламмонийном состоянии (мускарин, берберин)и, следовательно, вообще не имеют избыточных электронных пар: ни делокализованных, ни типа НЭП (в спектроскопии и в квантовой химии их обычно обозначают как -уровни). Понижена основность атомов азота и по соседству с карбонильной группой: фактически это уже амидная функция (пуриновые алкалоиды). Некоторые алкалоиды тыквенного кураре в своей молекулярной структуре сочетают оба типа неосновных атомов азота (мелинонин А).

При анализе химических возможностей алкалоидов также необходимо учитывать и степень замещенности атома азота: они могут быть первичными (изредка), вторичными (часто) и третичными (самый распространенный вариант). Суммируя все вышесказанное о валентном состоянии атома азота в молекулах алкалоидов, химические свойства последних, обусловленные азотистой функцией, могут быть определены набором следующих главных структурных фрагментов (схема 9.5.1).

Схема 9.5.1

Какие же это реакции? Во-первых, это реакции солеобразования с различными кислотами, которые в зависимости от вида кислоты могут образовывать либо соли с хорошей растворимостью в воде (хлориды, ацетаты), что и используется для извлечения алкалоидов из растений, либо окрашенные соли различной степени растворимости с такими кислотами, как фосфор-молибденовая, фосфор-вольфрамовая, кремневольфрамовая. Последний тип солеобразования входит в группу так называемых общеалкалоццных реакций, используемых для открытия алкалоидов в растениях, в препаратах, в растворах (схема 9.5.2).

Схема 9.5.2

К реакциям общего характера алкалоидов можно, очевидно, отнести все характерные свойства аминов вне зависимости от типа гетероцикла. К таковым можно отнести взаимодействие их кислотами Льюиса, комлексообразование с молекулярным йодом и серным ангидридом, N-алкилирование галогенпроизводными, образование N-окисей при действии перекисных реагентов (схема 9.5.3).

Схема 9.5.3

Для алкалоидов с первичной и вторичной аминной функцией следует не забывать их отношения к азотистой кислоте, для соединений с пиррольным фрагментом - N-H-кислотные свойства, способность всех азотистых функций (кроме тетралкиламмонийной) менять свое валентное состояние реакциями алкилирования-ацилирования. Если третичные амины с перекисью водорода образуют N-окиси, то вторичные амины (при наличии соответствующего катализа) — нитроксильные радикалы (схема 9.5.4).

Реакции частного типа могут быть определены теоретическим анализом и экспериментально для каждого конкретного алкалоида, при этом многие из них предоставляют богатую гамму химических возможностей. Например, если мы исследуем возможности хинина в реакции с хлороводородом, то обнаружим, что взаимодействие их возможно по четырем различным центрам молекулы алкалоида: селеобразование по хинолиновому азоту, солеобразование по хинуклидиновому азоту, присоединение по олефиновому фрагменту, замещение спиртового гидроксила. Теоретически мы можем ожидать образования 15-ти различных продуктов в этой реакции (схема 9.5.5).

Следует заметить, что некоторые алкалоиды, при наличии уникального физиологического воздействия на организм человека, в то же время обладают побочным, очень нежелательным наркотическим эффектом, по-своему тоже уникальным. В связи с этим,

Схема 9.5.4

(см. скан)

Схема 9.5.5

(см. скан)

Схема 9.5.6

(см. скан)

Схема 9.5.7

исследователи пошли по пути химической модификации этих веществ с надеждой получить такие их производные, которые оставались бы при своем основном физиологическом действии и лишались бы нежелательных побочных.

Так, было синтезировано немало достаточно эффективных производных морфина, в молекуле которого проведены достаточно простые преобразования: гидрирование двойной связи, окисление спиртовой функции до кетонной, полное восстановление циклогексенольного фрагмента, этерификация спиртового и фенольного гидроксилов, переалкилирование атома азота (схема 9.5.6).

Продукты, полученные в результате всех этих химических модификаций морфина, как правило, сохраняли свой и анальгетический, и наркотический эффекты, т.е. желаемое не было достигнуто. В тоже время, введение ненасыщенных и псевдоненасыщенных функций к атому азота привело к достаточно кардинальному изменению активности морфиновых производных: полученные производные этого типа являлись уже антагонистами наркотиков, т.е. блокаторами опиодных рецепторов (схема 9.5.7).