5.2. Метаболиты жирных кислот

В процессах окисления непредельных жирных кислот in vivo (особенно тех, которые содержат несколько олефиновых фрагментов) обращают на себя внимание три основные метаболические реакции: первое — это образование лактонов за счет внутримолекулярного взаимодействия спиртовой и карбоксильной групп; второе — при наличии в молекуле жирной кислоты нескольких спиртовых групп (или спиртовой группы в комбинации с олефиновой) часто реализуются процессы внутримолекулярного образования циклических простых эфиров (как правило, пяти- и шестичленных); и наконец, реакции окисления жирных полиеновых кислот в определенных случаях сопровождаются внутримолекулярной карбоциклизацией с образованием циклопропановых, циклопентановых и циклогексановых фрагментов.

Эти ферментно-катализируемые реакции достаточно широко распространены в различных природных источниках, особенно разнообразны они в морских организмах. Наиболее важными продуктами этих превращений являются соединения, которые можно объединить под общим названием — оксилипины и выделить среди них такие наиболее значимые группы, как ацетогенины вместе с тромбоксанами и лейкотриенами, карбоциклические оксилипины вообще и простаноиды, в частности.

Кроме этих наиболее распространенных метаболических реакций жирных кислот, можно отметить процессы окисления или гидроксилирования, сопровождающиеся перемещением олефиновой связи; реакции эпоксидирования; процессы восстановления различных фрагментов; а также декарбоксилирование.

5.2.1. Ацетогенины

Ацетогенины характеризуются присутствием в их молекулах лактонного цикла как обязательного фрагмента — часто это у-лактоны. Степень непредельности углеродной цепи невелика, обычно двойная связь содержится в лактонном цикле. Всегда имеются гидроксильные группы и почти всегда — фрагменты циклического эфира. Размер углеродной цепи достаточно широко варьируется — от до Следует отметить, что правило четного количества углеродных атомов, характерное собственно для жирных кислот, здесь уже практически не соблюдается, что связано, очевидно, с некоторыми их метаболическими процессами, сопровождающимися либо введением углеродных радикалов с нечетным числом углеродов ( и др.), либо потерей одного углеродного атома в результате реакции окислительного декарбоксилирования.

В этом классе метаболитов жирных кислот следует выделить относительно новую, но достаточно многочисленную группу ацетогенинов из семейства Аппопасеае, отличающихся структурной типичностью, высокой и важной биологической активностью — для них описана инсектицидная, антипаразитарная и иммунорегулирующая активность. Особо отмечается мощное, а в ряде случаев — исключительно мощное противораковое действие.

Первые ацетогенины этой группы были открыты в 1982 г., но уже сейчас их известно более 300. Они выделены из 30 различных видов Аппопасеае и являются принадлежностью исключительно этого семейства растений.

Таблица 5.2.1.1. Оксигенированные жирные кислоты.

Основная алкильная цепь аннонациевых ацетогенинов достаточно велика считая от карбоксильного углеродного атома лактонного цикла, и имеет различные кислородные функции — гидроксильные и тетрагидрофурановые как обязательные, несколько реже — карбонильные и эпоксидные. Обычно их различают по количеству тетрагидрофурановых циклов (чаще один или два), по взаимному расположению этих циклов в цепи (если их два) и по структуре терминального у-лактонного фрагмента (как правило, он ненасыщенный и имеет либо метильный, либо ацетонильный заместитель).

Вышеописанные ацетогенины можно считать типичными, можно сказать, классическими в структурном плане, несмотря на сравнительную молодость этого класса метаболитов. Но существует определенное количество ацетогенинов с нетипичным строением алкильной цепи (она может быть разветвленной), нетипичным размером лактонного фрагмента (-лактон вместо улактона), наличием пиранового цикла вместо тетрагидрофуранового или совместным их присутствием в одной молекуле и отсутствием фрагмента циклического эфира вообще. При этом можно отметить как общую тенденцию к улучшению ряда показателей по биологической активности. А источниками этих метаболитов ацетогениновой структуры являются уже не только представители семейства Аппопасеае, но и некоторые другие (табл. 5.2.1.2).

Необычно высокая цитотоксичность ацетогенинов определяется в первую очередь наличием непредельного лактонного цикла, обладающего отчетливым электрофильным характером,

Таблица 5.2.1.1. Различные ацетогенины.

который обеспечивается существенным положительным зарядом на карбоксильном углеродном атоме. При взаимодействии лактонной функции с каким-либо нуклеофилом (скорее всего, азотистым) образуется соответствующий амид у-гидроксинепредельной кислоты, однако также возможны реакции нуклеофильного присоединения по активированной олефиновой связи и нуклеофильного замещения аллильного гидроксила, которые протекают последовательно или параллельно. Это означает, что фрагмент непредельного у-лактона способен как минимум дважды вступить во взаимодействие с нуклеофильными реагентами, осуществив таким способом “сшивку" двойной спирали ДНК (см. раздел N-гликозиды, ДНК) или какую-либо другую реакцию дезактивирования фермента, имеющего несколько нуклеофильных функций, а таковыми обычно являются амино- и тиольные группы. Аналогичным образом реагирует и непредельная 8-лактонная функция (схема 5.2.1.1).

Спиртовые и тетрагидрофурановые фрагменты молекул ацетогенинов, скорее всего, выполняют свою роль

Схема 5.2.1.1

(см. скан)

Схема 5.2.1.2

(см. скан)

в общей схеме реакций с биологическими системами за счет вторичных взаимодействий (водородные связи, донорно-акцепторные взаимодействия) с субстратом (ДНК, белки, ферменты), что в конечном результате обеспечивает селективность и повышает общую эффективность цитотоксичного действия.

Из метаболитов арахидоновой кислоты, соответствующих по своей химической природе и способу образования ацетогенину, следует выделить

Схема 5.2.1.3

группу лейкотриенов (LT), также имеющих 20 углеродных атомов в алкильной цепи, содержащих три сопряженных олефиновых связи и гидроксильную группу при или эпоксидную функцию в этом же положении. Кроме этих обязательных функций, в молекулах лейкотриенов могут присутствовать также двойные связи вне сопряжения, дополнительные спиртовые группы и пептидные фрагменты (схема 5.2.1.2). Высокая степень ненасыщенности их алкильной цепи, вместе с наличием аллильных гидроксильных и эпоксидных групп, делает эти соединения весьма нестабильными.

В основном лейкотриены распространены в различных тканях животных, в растениях — значительно реже. Они не накапливаются в тканях, а образуются в последних в ответ на какие-либо стимулирующие эффекты, участвуют в воспалительных процессах, являются медиаторами аллергических реакций немедленного типа. Для пептидных лейкотриенов более характерна миотропная активность по отношению к гладкой мускулатуре желудочно-кишечного тракта, бронхов, кровеносных сосудов.

Тромбоксаны (ТХ) — это соединения, наименее устойчивые из всех биологически активных метаболитов арахидоновой кислоты. In vivo сначала образуется тромбоксан типа , который в водной среде сразу же гидролизуется (период полураспада 32 с при 37°С) с образованием более стабильного тромбоксана типа В2 (схема 5.2.1.3).