11.4. Пептидные антибиотики

Антибиотики этой группы широко распространены в природе, они продуцируются различными видами актиномицетов, бактерий, грибов и весьма разнообразны по своему химическому строению — столь разнообразны, что их химическая классификация становится размытой, т.е. можно выделить слишком много различных подгрупп. Поэтому мы ограничимся лишь анализом наиболее типичных структур, ярких примеров и тех структурных особенностей, которые являются достаточно общими.

В первую очередь, мы должны, конечно же, отметить, что антибиотики этого типа обязательно содержат аминокислоты: количество аминокислотных остатков может варьироваться от нескольких единиц (антибиотик цикло-серин образован только одной аминокислотой) до нескольких сотен (неокар-циностатин содержит 109 аминокислот, аспарагиназы и того более: их молекулярная масса колеблется от 30 до 130 тысяч Дальтон).

Во вторую очередь следует обратить внимание на “качество” аминокислот, участвующих в образовании пептидных антибиотиков: это могут быть как обычные протеиногенные a-L-аминокислоты, так и непротеиногенные аминокислоты, кроме того — здесь сплошь и рядом участвуют а-аминокислоты D-конфигурации. А если учесть различные оксикислоты, вклинивающиеся в полипептидные цепочки, то можно увидеть, насколько разнообразно “качество" субъединиц, участвующих в построении молекулярных структур пептидных антибиотиков.

Третий, достаточно общий структурный фактор пептидных антибиотиков — это вид полипептидной (или депсипеп-тидной) цепочки: либо это открытая классическая цепь, либо циклополипептидная структура, либо комбинированная система из цикла и открытой цепочки, либо система нескольких небольших циклов.

Пептидным антибиотиком минимальной структуры можно считать циклосерин, который и назвать то пептидным мы можем условно (поскольку в нем нет классических пептидных связей), на том лишь основании, что он образован из серина D-конфигурации с фрагментом -CO-NH-. По химической структуре он относится к гетероциклам оксазолам, проявляет противотуберкулезную активность, продуцируется Streptomyces gariphcilus, Str. Or-chidciceits и др., но в настоящее время его получают синтетическим путем.

Представителями достаточно простых полипептидных антибиотиков являются грамицидины А, В, С и D (линейные) и грамицидин S (циклический), продуцируемые Bacillus brevis (схема 11.4.1). Все они образованы протеиногенными аминокислотами, с той лишь особенностью, что некоторые из них имеют D-конфигурацию — D-Leu, D-Val, D-Phe, а в общем балансе их преобладают гидрофобные аминокислоты. Их биологический эффект связан с нарушением ионного транспорта через мембраны бактерий: линейные грамицидины (А) встраиваются в мембрану в виде димерной спирали с осевой полостью, которая выполняет роль ионного канала; циклически грамицидины (S) выполняют ту же роль, но только по другому механизму — по механизму “гость-хозяин”, когда ион включается внутрь макроцикла и в таком виде транспортируется через мембрану клетки. Этими же микробами продуцируются весьма

Схема 11.4.1

близкие по структуре циклополипептидные антибиотики туроцидины.

Очень разнообразны пептидные антибиотики, образованные непротеиногенными аминокислотами: как правило, это циклополипептиды (схема 11.4.2).

Они очень разнообразны и по биологической активности — от росторегулирующей (бацитрацин А), что используется в ветеринарии, до туберкулостатической (туберактиномицин, капреомицин).

Схема 11.4.2

Схема 11.4.3

К этой же подгруппе полипептидных антибиотиков относятся полимиксины, продуцируемые различными штаммами Bacillus polymyxa и В. Circulaus (схема 11.4.3), важной биологической особенностью которых является высокая активность по отношению к грам-отрицательным бактериям, особенно к Pseudomonas aeruginosa, что и используется в медицинской практике.

Из культуры молочнокислого стрептококка Streptococcus lactis выделена группа полипептидных антибиотиков низинов, представленных полициклической полипептидной структурой, все циклы которой сформированы специфическими сульфидными мостиками на базе непротеиногенной аминокислоты лантионина и ее 3-метилзамещенного производного. В построении этого антибиотика принимают участие также ненасыщенные аминокислоты (схема 11.4.4).

Характерными структурными элементами этого антибиотика являются непредельные аминокислоты дегидроаланин и дегидроаминомасляная кислота, которые способны взаимодействовать с сульфгидрильными (-SH) группами некоторых ферментов, на чем и основано (как предполагают) их биологическое действие. Он активен против

Схема 11.4.4

(см. скан)

Схема 11.4.5

(см. скан)

многих грам-положительных бактерий, некоторых кислотоустойчивых бактерий, в том числе, спорообразующих бактерий и используется как пищевой консервант сыра, овощей, фруктов.

К пептидным антибиотикам можно отнести и биологически активные депсипептиды валиномицин (Streptomices fulvissimus) и энниатины (грибы рода Fusarium), которые являются природными ионофорами (схема 11.4.5). Они весьма близки по химической структуре, но валиномицин более специфический агент по отношению к ионам на чем и основана его активность. В его присутствии проницаемость мембран чувствительных бактериальных клеток увеличивается в раз, а это неминуемо приводит к их гибели.