7.4. Тритерпеноиды и стероиды

Тритерпеноиды отличаются от всех предыдущих групп изопреноидов, во-первых — меньшим разнообразием структурных типов, во-вторых — большим распространением в разнообразных организмах: их находят в растениях, в микроорганизмах, в животных, в морских организмах и в органических геологических сферах (нефть, осадочные породы) Следующая особенность этих соединений — некоторые тритерпеноиды претерпевают деградацию углеродного скелета, причем иногда весьма существенную — от до . Эти деградированные тритерпены образуют группу соединений специфической и очень важной физиологической активности под общим названием стероиды, которые характерны, в основном, для высших животных и человека, в том числе.

В связи с вышесказанным, будет удобнее начать описание этой группы изопреноидов со структурного анализа в свете их биосинтеза. А классификацию соединений провести согласно природным источникам, а именно: растительные тритерпеноиды, стероиды, тритерпеноиды морских организмов, гопаноиды.

Сквален — единственный ациклический тритерпен, он же основополагающий тритерпен всего класса тритерпеноидов. Этот изопреноид найден во многих растениях, микроорганизмах, животных (в том числе, морских). Образуется он во всех тех организмах, где присутствуют тритерпеноиды вообще, так как последние образуются из него по одной общей схеме, в основе которой лежит процесс эпоксидирования терминальной олефиновой связи сквалена, с последующей синхронной многоцентровой циклизацией скваленоксида в условиях кислотного катализа. Результатом этого процесса являются полициклические конденсированные системы с циклогексановыми фрагментами, как основными — только изредка это бициклические или трициклические углеродные скелеты, тетра- и пентациклические системы составляют основу большинства тритерпеноидов (схема 7.4.1).

Схема 7.4.1

Движущей силой этого многоцентрового процесса является легкость кислотно-катализируемого раскрытия эпоксидного цикла и электрофильного присоединения карбкатионного центра по двойной углерод-углеродной связи — последний процесс является наиболее ценным, так как в результате каждого акта присоединения образуется карбоцикл и новый карбкатионный центр. В настоящих реакциях кроме генерирования активных частиц, инициирующих начало реакций, ферменты проводят “укладку" скваленовой цепочки в конформации, благоприятствующие серии последовательных циклизаций.

На схеме приведены принципиальные типы полициклических структур, образующихся в результате циклизации сквалена. Известны случаи образования тритерпеноидов, содержащих семичленные циклические фрагменты или меньшее количество конденсированных циклов в системе, являющихся следствием вторичных метаболических процессов: изомеризации, расщепления эндоциклических связей, деградации.

Растительные тритерпены, повсеместно встречающиеся в различных растениях, обычно накапливаются в последних в виде эфиров различных кислот или в виде гликозидов. В последнем случае они образуют так называемые стероидные сапонины, а тритерпены, участвующие в этих образованиях, выделяют в группу сапогенинов, основные структурные типы которых приведены на схеме 7.4.2.

Самое большое количество тритерпеновых сапогенинов приходится на тип олеонена — более 50%. Достаточно часто встречается сапонины манестановой и даммарановой структуры.

Соответствующие сапонины они образуют О-гликозидной связью своего спиртового гидроксила при с самыми различными углеводами, моносахаридами и олигосахаридам и; при

Схема 7.4.2

наличии других гидроксильных групп (в том числе, карбоксильных) возможно гликозилирование тритерпеноида и с их участием.

Гликозиды тритерпеноидов, т.е. сапонины, являются поверхностно-активными веществами, образуют устойчивую мыльную пену, обладают гемолитическим действием, ядовиты для животных дышащих жабрами. Многие тритерпеновые гликозиды являются активными компонентами лекарственных растений восточной медицины, обеспечивая им противовоспалительный эффект, цитотоксическое действие и др. Некоторые типичные тритерпеновые сапонины приведены на схеме 7.4.3.

Схема 7.4.3

Схема 7.4.3 (продолжение)

В растительном мире тритерпены представлены и в свободной форме, т.е. не в качестве агликонов сапониновых гликозидов. Структурное разнообразие их несколько выше, чем у сапогенинов, и в их среде выделяют несколько типичных групп, таких как витастероиды, для которых характерны наличие лактонного, непредельного или эпоксидированного, фрагмента при цикле D и отсутствие кислородной функции (спиртовой или карбонильной) у атома цикла А; хинонметидные тритерпены — пентациклические тритерпеноиды с высокой степенью ненасыщенности циклов А и В достаточно электрофильного характера; лимоноиды, отличающиеся высокой высокой степенью вторичных метаболических преобразований с потерей нескольких углеродных атомов, разрывом эндоциклических связей и существенным оксигенированием молекул (всегда присутствует фурановый фрагмент).

Таблица 7.4.1. Типичные представители некоторых групп тритерпеноидов.

Таблица 7.4.1 (продолжение).

Представленные в табл. 7.4.1 тритерпеноиды отличаются достаточно высокой степенью функционализации электрофильного характера: непредельные лактонные циклы, непредельные сопряженные кетоны, эпоксидные группы, аллильные спиртовые фрагменты — все эти функции химически активны по отношению к нуклеофилам, содержащим сульфидные группы, функции первичного и вторичного амина, прокарбанионные центры, т.е. настоящие тритерпены могут взаимодействовать с боковыми функциями белковых молекул, нуклеиновыми основаниями ДНК и РНК, многими коферментами. Поэтому не является случайностью обнаружение среди них биологически активных субстанций самого различного типа (антифедантная, противовоспалительная, антивирусная, иммунно-регулирующая, цитотоксическая и т.д.) и интенсификация исследований в этой области по пути химической модификации перспективных соединений с использованием подхода структура-активность.

Гопаноиды — пентациклические тритерпены, привлекшие к себе внимание совсем недавно. Соединения гопана, происходящие также из сквалена, как и стераны, впервые были выделены из смолы “даммара" (группа природных смол, продуцируемых деревьями семейства Dipterocarpaceае, произрастающих в Малайзии и Индонезии), в виде гидроксикарбонильных производных (1955 год).

Вскоре различные производные гопана были найдены в растениях (в том

Схема 7.4.4

(см. скан)

числе, в высших растениях), в лишайниках и папоротниках. Эти "фитогопаноиды” были редкими и немногочисленными.

Большое удивление вызвали результаты, полученные при исследовании осадочных органических веществ: в сырой нефти и в некоторых осадочных породах были идентифицированы производные гопана в большом разнообразии (более 200 структурных типов) и в большом количестве — последнее было оценено величиной порядка 1012 тонн, учитывая огромное количество осадочных органических пород в земной коре, с содержанием в них гопаноидов около 0,1%. При этом было установлено, что гопаноиды содержатся во всех видах органических осадков: будь то подземные или морские отложения. Последующие исследования в этой области природных соединений показали, что “биогопаноиды” также многочисленны и разнообразны и играют

Схема 7.4.5

существенную роль в жизнедеятельности некоторых бактерий, являясь составной частью липидов их мембран, выполняя ту же функцию, что и холестерол в мембранах высших организмов.

Спектр “биогопаноидов" и “геогопаноидов” по количеству атомов углерода в молекуле обычно находится в области но имеются представители с содержанием углерода .

Следующий интересный факт из "истории гопаноидов" — это структурное родство “биогопаноидов’’ и “геогопаноидов" (схема 7.4.4), которое позволило предположить, и достаточно обоснованно, органическую (бактериальную) природу происхождения нефти и другой осадочной органики.

Тритерпеноиды морских организмов имеют структуру углеродного скелета, мало отличающуюся от вышеописанных групп тритерпеноидов и типов структур: существенные различия наблюдаются лишь в функционализации как циклов, так и боковых радикалов (схема 7.4.5).

Стероиды. Трудно переоценить значение стероидных соединений для человеческого организма. Они составляют три очень важные группы низкомолекулярных биорегуляторов: желчные кислоты, кортикостероиды, половые гормоны и серию отдельных соединений с разными физиологическими функциями.

Предшественником всего этого класса тритерпеноидов-стероидов является холестерол, который образуется из сквалена через ланостерол. Если сквален и ланостерол представляют собой тритерпены (т.е. имеют содержание углерода ), то холестерол потерял уже три атома углерода , а биосинтез всех остальных соединений стероидного ряда в человеческом организме связан с дальнейшей потерей атомов углерода. Биосинтетическая взаимосвязь тетрациклических тритерпеноидов стероидного типа представлена на схеме 7.4.6.

Выделяют стероиды из спинного мозга животных и желчи рогатого скота,

Схема 7.4.6

из щелочного гидролизата дрожжей, из растительных масел и животных жиров, т.е. они входят в состав липидных систем любых организмов, но не являются липидами по своей химической природе — их отношение к липидам можно определить как липофильность.

Все стероидные гормоны подразделяются на кортикостероиды (их выделено 46 из экстракта надпочечников), которые регулируют водный, солевой и углеводный обмен; андрогены — мужские гормоны, которые стимулируют развитие и функционирование мужской гениатальной системы; эстрогены — регулируют формирование и функционирование женских половых органов и молочных желез, развитие вторичных половых признаков, а в комплексе с гестагенами (гормоны желтого тела, прогестерон) — беременность и лактацию; желчные кислоты, играющие решающую роль в обмене жиров.

Таблица 7.4.2. Основные стероидные гормоны.

Таблица 7.4.2 (продолжение).

(см. скан)

Таблица 7.4.2 (продолжение).

(см. скан)

Важное (если не ключевое) положение стероидных гормонов в жизнедеятельности человеческого организма приводит к тому, что результатом нарушения их биосинтеза является ряд серьезных заболеваний и физиологических нарушений, и это, в свою очередь, стимулировало исследования по синтезу производных и аналогов стероидных гормонов с активностью, восполняющей соответствующую недостаточность или даже несколько видоизмененной по спектру медицинского действия. Некоторые такие полусинтетические стероидные субстанции, нашедшие применение в лечебной практике, приведены в табл. 7.4.3.

Таблица 7.4.3. Полусинтетические стероидные гормоны.

Структурные и химические особенности стероидов. Структуры стероидов представляют собой уникальные конденсированные циклогексановые системы, анализ которых в плоском приближении, конечно же, невозможен. Циклогексановые циклы в своей кресловидной конформации при сочленении могут образовывать пару конфигурационных изомеров — cistrans- по типу декалинов (схема 7.4.7). Такой тип изомерии может иметь место для каждой пары циклов, т.е. цис-транс изомерия может наблюдаться между циклами А и В, В и С, С и D; и следует заметить, что только в тех случаях, когда мостиковые связи образованы только тетрагональными углеродными атомами, наличие в этом месте молекул двойных связей и ароматических циклов снимает эту проблему.

Для полностью насыщенной молекулы стероидной структуры, в принципе, возможно восемь пространственных изомеров (три пары конфигурационных центров — следовательно, общее

Схема 7.4.7

Схема 7.4.8

их количество равно 23), но практически в природе реализуются они далеко не все — очевидно, в этом нет необходимости. Чаще всего реализуется транс-конфигурация, цис-конфигурация обычно наблюдается при сочленении циклов А и В, а в желчных кислотах оно доминирует. На схеме 7.4.8 приведены примеры стероидов с типичными пространственными структурами.

Цис-сочленение А и В циклов имеет место также в тетрагидрокортизоне и тетрагидрокортизоле, в прегнандиоле и этиохоланолоне (схема 7.4.9).

Схема 7.4.9

Появление в молекулах стероидов таких фрагментов, как двойные связи (В), ароматическая система (А) и циклопропановые циклы (С) приводит к уплощению соответствующих частей молекулы: те шестичленные циклы, которые несут эти фрагменты, приобретают полукресловидную форму (схема 7.4.10).

Схема 7.4.10

Схема 7.4.11

Из химических особенностей соединений стероидного ряда хотелось бы отметить превращения, которые претерпевают некоторые из них при взаимодействии со светом. Эргостерол и -дегидрохолестерол — стероидные соединения с диеновой системой в кольце В при поглощении фотонов ультрафиолетовой части спектра разрывом цикла В переходят в витамины соответственно (схема 7.4.11).