9.6. Аминокислоты и биосинтез алкалоидов

Среди всех классов природных соединений класс алкалоидов — один из наиболее многочисленных, а по структурному разнообразию они, бесспорно, являются лидерами в живом мире.

Отсюда, наверное, и вытекает тот факт, что пути биосинтеза этих соединений весьма разнообразны, они не имеют единого предшественника, ключевого соединения, основного типа реакций.

Но все-таки, кое-какой порядок здесь есть и можно выделить важнейшие реакции, характерные для биосинтеза алкалоидов и классы стартовых соединений, вовлекаемых в эти превращения.

Следует сразу же отметить, что алкалоиды далее всех других природных классов отстоят на биосинтетическом пути от начальных биосинтетических реакций, от начальных биосинтетических продуктов — от продуктов фотосинтеза. Так вот, основными предшественниками всех алкалоидов являются аминокислоты — как правило, протеиногенные (исключением является антраниловая кислота), причем сравнительно небольшой набор их. Эта тесная связь аминокислот и алкалоидов позволила выделить и соответствующую классификацию последних — биохимическую классификацию (табл. 9.6.1).

К характерным реакциям, часто повторяющимся при биосинтезе самых различных алкалоидов, следует отнести: а) образование Шиффовых оснований, б) реакцию Манниха, в) окислительное сочетание фенолов. Характерными соединениями, вовлекаемыми в этот биосинтез, в

Таблица 9.6.1.

вспомогательных — первичные продукты фотосинтеза (фосфат глицераля), первичные продукты мевалонового пути (геранилпирофосфат, изопентил-пирофосфат) и др.

Характерные реакции биосинтеза алкалоидов. Образование оснований Шиффа (называемых также азометинами) легко проходит, часто при обычных условиях и без привлечения какого-либо катализа, при взаимодействии первичных аминов с альдегидами и кетонами. В случае биосинтеза алкалоидов эта реакция реализуется как внутримолекулярно, формируя азотистый гетероцикл, так и межмолекулярно, увеличивая углерод-азотистую цепочку (схема 9.6.1).

Схема 9.6.1

В реакцию Манниха вовлекается три компоненты: карбонильное соединение (альдегид или тиоэфир типа K-S-CoA), первичный или вторичный амин, а также соединение, генерирующее карбанион отщеплением протона от С-Н кислот (ацетоуксусный или малоновый эфир в классическом варианте). Реакция может также реализовываться как внутримолекулярно, так и межмолекулярно (схема 9.6.2).

Реакция окислительного сочетания фенолов важна в биосинтезе широкого круга природных соединений, но первостепенное значение имеет при биосинтезе алкалоидов с ароматическими циклами. Эта реакция приводит к образованию новых углерод-углеродных

Схема 9.6.2

связей и полициклических систем разного типа, включая гетероциклы, отличные от азотистых. Фенолы при действии ферментов, катализирующих радикальное окисление, образуют нестабильные феноксильные радикалы, неспаренный электрон которых делокализован по бензольному кольцу и имеет максимальную плотность в орто- и параположениях по отношению к кислородному заместителю. Два таких радикала димеризуются по месту максимальной плотности неспаренного электрона, образуя дифенильные производные, где кислородные функции располагаются относительно новой связи в положениях орто-пара (наиболее распространенный вариант), орто-орто и парапара; возможно также образование и связи. Последующими этапами окисления и конденсации димеры диеноновой структуры переходят в конденсированные ароматические и гетероциклические системы (схема 9.6.3).

Слабым местом этой схемы является радикальная природа образующихся частиц: во-первых, необходимо столкновение двух короткоживущих частиц (радикалов) для образования новой связи, однако вероятность

Схема 9.6.3

Схема 9.6.4

такого процесса невелика; во-вторых, радикалы могут (и будут) включаться в различные побочные процессы.

Более селективным кажется кислотно-основной ферментативный катализ (такой распространенный в химии in vivo), который активирует одну молекулу фенола как электрофильную, другую — как нуклеофильную. Далее все идет по классической схеме электрофильного замещения в ароматическом ряду, к которому даже нейтральные фенолы весьма склонны (схема 9.6.4).

Судя по разнообразию алкалоидов, для последующих функционализаций

Схема 9.6.5

(см. скан)

гетероциклического скелета в биосинтез включается, наверное, весь арсенал органических реакций in vivo: декарбоксилирование, окислительное дезаминирование, альдольная конденсация, окисление и восстановление, различные изомеризации.

Поскольку каждая группа алкалоидов (согласно их химической классификации) имеет свой собственный путь биосинтеза, да еще с разветвлениями по индивидуальным соединениям, мы ограничимся анализом лишь наиболее типичных схем их образования.

В биосинтезе пирролидиновых алкалоидов исходная аминокислота орнитин последовательно подвергается реакциям N-метилирования, декарбоксил ирования, окислительного дезаминирования, внутримолекулярной циклизации. Результатом этой серии превращений (но не конечным продуктом) является соль N-метилпирролиния, которая может присоединять по активированной азометиновой связи генерируемые in situ карбанионы (схема 9.6.5). Если в качестве прокарбаниона выступает ацетоуксусная кислота, то через ряд стадий образуется тропановая система, используя никотиновую кислоту — приходим к никотину.

Биосинтез пиперидиновых и пиридиновых алкалоидов. Пиперидиновый цикл большинства алкалоидов, его содержащих, формируется из аминокислоты лизина по схеме, аналогичной превращению орнитина в пирролидины (схема 9.6.6).

Схема 9.6.6

Алкалоиды, содержащие пиридиновое кольцо, как правило, получают его через никотиновую кислоту, как мы это уже видели из схемы образования никотина. Сама же никотиновая кислота в качестве ключевого предшественника имеет аспарагиновую кислоту, которая, конденсируясь с 3-фосфат-глицералем, образует пиперидиновую дигидроксидикарбоновую кислоту. Ее

Схема 9.6.7

дегидратация приводит к хинолиновой кислоте, а декарбоксилирование последней — к никотиновой кислоте (схема 9.6.7).

Биосинтез изохинолиновых алкалоидов. Исходной аминокислотой для биосинтеза этого класса алкалоидов служит тирозин. Поэтапно этот биосинтетический путь выглядит так: сначала молекула тирозина гидроксилируется в бензольное кольцо, потом декарбоксилируется, на следующей стадии происходит замыкание гетероцикла с участием какого-либо другого соединения, имеющего карбонильную группу: обычно это кето- или альдокислоты (пиро-виноградная, глиоксиловая, диоксифенилпировиноградная кислоты). Настоящая циклизация представляет собой вариант реакции Манниха. Фенольные гидроксилы при этом обычно метилируются (скорее всего, с целью их защиты), потом эта защита снимается, но опять же не всегда: ортодиметоксильный фрагмент в молекулах изохинолиновых алкалоидов — явление нередкое (схема 9.6.8).

Схема 9.6.8

Таким образом получаются анхалонидин, пеллотин и пейоксиловая кислота являющаяся предшественником алкалоидов кактуса “пейот" (схема 9.6.9).

Но конечно же, наиболее интересен вариант этого биосинтетического пути, ведущего к морфиновым алкалоидам, который протекает с участием 3,4-дигид-роксифенилпировиноградной кислоты в качестве второй (карбонильной) компоненты, также образующейся из тирозина. В результате циклизации по Манниху образуется бензилизохинолиновое

Схема 9.6.9

производное, которое, подвергаясь внутримолекулярному окислительному сочетанию после последующих характерных для этой схемы реакций, образует частично гидрированную фенантреновую систему. Принципиальная схема биосинтеза гидрофенантреновой серии изохинолиновых алкалоидов снотворного мака имеет вид, представленный на схеме 9.6.10.

Здесь интересно отметить реакцию удаления метильной группы из меток сильного фрагмента. В принципе, это реакция гидролиза функции простого

Схема 9.6.10

(см. скан)

Схема 9.6.11

эфира, которая при поведении in vitro требует жестких условий. В случае же процесса in vivo она выполняется легко по причине участия в качестве главного реагента молекулы S-аденозилго-моцистеина, обладающей высоким сродством к карбкатионам. S-аденозилгомоцистеин присоединяет по неподеленной электронной паре атома серы метил-катион от субстрата, превращаясь таким способом в S-адено-зилметионин, который является метилирующим агентом. Таким образом, эти два соединения образуют метилирующую-диметилирующую пару по механизму карбкатионного переноса (схема 9.6.11).

Алкалоиды смешанного пути биосинтеза на основе триптофана (эргоалкалоиды и сложные индольные алкалоиды). Необходимо отметить, что при синтезе многих классов соединений Природа нередко использует несколько биосинтетических путей. Точнее, в биосинтез одного соединения (или группы родственных соединений) включается несколько (как правило, два) ключевых соединений. Примером тому может служить синтез эрголиновых алкалоидов спорыньи, начальной стадией которого является реакция 2-изопентилпирофосфата (мевалоно-вый путь биосинтеза) с триптофаном (аминокислотный путь биосинтеза). На этой стадии диметилаллильный катион, скорее всего, частично еще связанный с пирофосфатной группой, осуществляет электрофильное замещение по бензольному циклу триптофана. Конечный продукт последующих циклизаций и функционализаций — лизергиновая кислота (схема 9.6.12).

Схема 9.6.12

Схема 9.6.13

По такому же смешанному пути биосинтеза идет образование некоторых сложных индольных алкалоидов, на начальной стадии которого триптофан реагируете метаболитом гераниола — секологанином по типу реакции Манниха, т. к. последний имеет необходимую для этого альдегидную группу (схема 9.6.13).