11.3. Аминогликозидные антибиотики

Аминогликозидные антибиотики характеризуются обязательным присутствием в молекуле остатков аминосахаров, а ключевыми фрагментами являются полифункциональные аминоциклогексанолы — стрептидин и 2-дезоксистрептамин.

Стрептидин

2-дезоксистрептамин

Стрептидин содержит две гуанидиновых функции, и потому является более сильным основанием, чем дезоксистрептамин. Все заместители этих двух циклогексановых производных имеют экваториальную ориентацию, что служит серьезным препятствием инверсии их кресловидной конформации, так как переход в полностью (пента- или гекса-) аксиально ориентированные формы энергетически слишком невыгоден.

Указанные аминоциклогексанолы являются агликонами о-гликозидов различных аминосахаров (как моносахаров, так и олигосахаридов), которые как правило, образуют а-гликозидную связь. Наличие у этих агликонов нескольких гидроксильных групп позволяет им выступать в этой роли несколько раз —как правило, дважды. Важным структурным моментом всех аминогликозидных антибиотиков является то, что весьма часто в их молекулы встроены фрагменты аминосахаров L-конфигурации (-глюкоза, L-арабиноза, L-липсоза), что очевидно связано с необходимостью обеспечения этим антибиотикам определенной степени стабильности в среде обитания, так как вполне очевидно, что такие вещества будут плохо усваиваться (поедаться) другими организмами. Это оказалось кстати и для человека, поскольку обеспечивается

сохранность такого лекарства в крови достаточно продолжительное время, т. е. пролонгированность действия.

Все эти структурные данные позволяют классифицировать аминогликозидные антибиотики, на первой ступени — по типу аминоциклогексанола, указанных выше, на второй ступени — по природе аминосахаридных остатков, их количеству и расположению в циклогексановом фрагменте.

История этой важной группы антибиотиков началась с открытия стрептомицина в 1944 г. Свое название он получил по родовому названию актиномице-тов Streptomyces, из которых был впервые выделен. В общем случае, аминогликозидные антибиотики продуцируются актиномицетами и некоторыми видами бактерий рода Bacillus. Они обладают бактерицидной активностью в отношении стафилококков, большого числа грам-отрицательных микроорганизмов и микобактерий туберкулеза (последнее очень важно). Механизм их действия связан с угнетением синтеза белков микроорганизмами. Их недостатком являются нефро- и ототоксичность.

Представителями первой группы аминогликозидных антибиотиков являются стрептомицин и дигидрострептомицин, углеводные остатки которых представлены производными 2-амино-L-глюкозы и L-ликсозы (в пиранозной и фуранозной форме соответственно) в виде олигосахаридов.

Таблица 11.3.1. Аминогликозидные антибиотики ряда стрептидина.

Аминогликозидные антибиотики на основе 2-дезоксистрептамина более широко распространены в природе и более разнообразны структурно.

Типичными являются случаи, в которых стрептаминовый цикл связан с двумя моносахаридными остатками (см. табл. 11.3.2), при этом остатки аминосахаров

Таблица 11.3.2. Аминогликозидные антибиотики ряда 2-дезоксистрептамина.

(см. скан)

иногда могут быть существенно дезоксидированы (сизомицин и ему подобные).

Вторая существенная группа 2-дезокси-стрептаминовых аминогликозидных антибиотиков представлена соединениями, в которых ключевой аминоцикметол связан с аминодисахаридным остатком по одному гидроксилу и аминомоносахаридным остатком по второму (последнему) гидроксилу. Здесь же имеются и представители только с олигосахаридным фрагментом (гигромицин В) с весьма необычной модификацией гликозидной связи внутри дисахарида: можно сказать, речь идет о двойной гликозидной связи .

Таблица 11.3.3. Аминогликозидные антибиотики ряда 2-дезоксистрептамина — вторая группа.

(см. скан)