4.7. Депсипептиды

Циклополипептиды, в которых одна или несколько аминокислот заменены на оксикислоты (следовательно, наряду с пептидными связями, в молекулах появляются и сложноэфирные функции) называются циклическими гетеродетными пептидами или депсипептидами.

Циклические депсипептиды можно разделить на две группы: циклы с регулярно чередующимися пептидными и сложноэфирными фрагментами и нерегулярно построенные депсипептиды.

Валиномицин относится к первой группе и является интереснейшим представителем депсипептидов. Как и вышеописанный антаманид, но в значительной степени более эффективно и универсально, этот гетероциклопептид связывает ионы металлов , а также молекулы биогенных аминов (возможно, что в аммонийном состоянии, так как комплексуются все-таки катионы). Молекула валиномицина построена из 12 фрагментов, из которых 6 представлены аминокислотой валином (три L-изомера и три D-изомера) и шестью фрагментами а-оксикислот (три остатка L-молочной кислоты и три остатка D-a-гидрокси-изовалериановой кислоты). Молекула обладает прекрасными конформаци-онными возможностями: показано, что в растворе она существует в виде равновесной смеси трех конформеров, что очевидно и объясняет разнообразие ее комплексообразующих способностей, так как каждая конформация будет характеризоваться своим размером полости и координацией карбонильных групп внутри ее. Поданным рентгеноструктурного анализа, комплексообразование валиномицина с катионами металлов, как и в случае антаманида (схема 4.7.1), происходит вследствие электростатического связывающего взаимодействия положительно заряженных ионов с избыточной электронной плотностью на карбонильных кислородах (в данном случае, сложноэфирных групп).

В липофильных растворителях карбонильные группы ориентированы внутрь цикла, а липофильные радикалы аминокислот и оксикислот формируют внешнюю его оболочку. При переходе

Схема 4.7.1

Схема 4.7.2

такого комплекса в гидрофильную среду, используя конформационную лабильность, углеводородные радикалы уходят внутрь цикла, и тем самым высвобождают катион в среду. Таким образом осуществляется транспорт катионных частиц с помощью валиномицина и родственных ему депсипептидов через липидные барьеры (мембраны). Установлено, например, что в липидной сфере комплекс валиномицина с значительно устойчивее натриевого, что обеспечивает избирательность транспорта калия с участием этого ионофора.

Наиболее типичным случаем нерегулярных депсипептидов является группа актиномицинов, молекулы которых состоят из двух циклопептидных циклов, связанных между собой феноксазиновым фрагментом. Роль оксикислот здесь выполняет молекула треонина, образующая сложноэфирную связь, взаимодействуя своей спиртовой группой с карбоксилом N-метилвалина (схема 4.7.2). Актиномицины являются мощными ингибиторами ДНК-зависимого синтеза РНК, что применяется в клинике при лечении некоторых видов опухолей. Следует отметить широкий спектр биологического действия депсипептидов — они обладают антибиотической, противоопухолевой, инсекцидной и др. активностями.