ПОРФИРИН

Порфириями называют гетерогенную группу заболеваний, характеризующихся повышенным выделением порфиринов или их предшественников. Некоторые формы порфирии являются наследственными, другие — приобретенными. Было предложено несколько различных классификаций порфирий. Наследственные формы удобно разделить на три большие группы — эритропоэтическне, печеночные и такие формы, при которых нарушения метаболизма наблюдаются одновременно в эритропоэтической и печеночной тканях (табл. 33.2). Для большинства наследуемых форм характерно наличие метаболических

Таблица 33.2. Классификация порфирий человека

лических нарушений во всех тканях, однако проявляются они по каким-то причинам в каком-то одном типе тканей. Ниже приводится описание биохимических нарушений, характерных для порфирий.

Для каждого типа порфирии характерен набор экскретируемых с мочой порфиринов и их предшественников. Эти данные и их связь с различными стадиями синтеза гема приведены на рис. 33.11.

Перемежающаяся острая порфнрня (ПОП) является признаком аутосомнодоминантной наследственной болезни человека, которая обычно проявляется только после достижения половой зрелости. Ее причиной является наследуемая частичная недостаточность уропорфириноген-1-синтазы. Больные гетерозиготны по дефектному структурному гену, поэтому активность уропорфириноген-1-синтазы в их клетках составляет 50% от нормы. Пациенты с ПОП экскретируют с мочой большие количества порфобилиногена и АЛК. Оба этих соединения бесцветны, но порфобилиноген на свету и воздухе самопроизвольно образует два окрашенных продукта — порфобилин и порфирин. Это является причиной потемнения мочи при ее стоянии на свету при доступе воздуха.

Порфобилиноген и АЛК присутствуют в плазме и спинномозговой жидкости больных, особенно в период резкого обострения. Лекарственные препараты и стероидные гормоны, метаболизм которых требует участия гемсодержащих белков, таких, как цитохром Р-450, могут ускорять наступление обострения. Соединения, индуцирующие порфирию в процессе метаболизма, повышают потребление гемовых белков и тем самым снижают внутриклеточную концентрацию гема; это приводит к дерепрессии синтеза АЛК-синтазы. Повышение активности АЛК-синтазы и частичное блокирование уропорфириноген-1-синтазы приводит к значительному накоплению АЛК и порфобилиногена; это сопровождается острыми болями в животе, рвотой, запором, сердечно-сосудистыми нарушениями, а также нервно-психическими расстройствами. Следует отметить, что, согласно экспериментальным данным, снижение содержания гема угнетает активность триптофанпирролазы и приводит к накоплению нейроактивных соединений — триптофана и 5-гидрокситриптамина.

У пациентов с ПОП не наблюдается повышенной чувствительности к свету, которая характерна для других печеночных порфирий. Этого следовало ожидать, поскольку у больных не накапливаются ни порфирины, ни порфириногены, так как метаболическое нарушение синтеза гема происходит на стадии, предшествующей образованию первого порфириногена (уропорфириногена).

Как отмечено выше, метаболические нарушения обнаруживаются и в других клетках, в частности, в эритроцитах, а также в выращенных в культуре фибробластах или клетках амниотической жидкости; однако повышенная активность АЛК-синтазы, приводящая к перепроизводству АЛК и порфобилиногена, наблюдается преимущественно в печени. Видимо, это связано с тем, что печень является тем самым органом, в котором протекает метаболизм индуцирующих агентов. Острая порфирия служит одним из редких примеров болезни, фенотипически выраженной у гетерозигот, при этом недостаточность фермента составляет только 50%.

Как и можно было предсказать на основании

Рис. 33.11. Последовательные стадии биосинтеза гема, с указанием предшественников, экскретируемых с мочой, при различных формах порфирии Фигурные скобки объединяют соединения, которые экскретируются с мочой в избыточных количествах при обострении указанных форм порфирии. АЛК — 5-аминолевулиновая кислота. (Воспроизведено с изменениями из статьи Kaufman L., Merver Н. S. Biochemical defects in two types of human hepatic prphyria. N. Engl. J. Med 1970:283:954.)

предложенного механизма регуляции синтеза АЛК-синтазы системой репрессии - дерепрессин, введение гематина пациентам с ПОП может уменьшить индукцию АЛК-синтазы и тем самым облегчить протекание заболевания.

Врожденная эрнтропоэтическая порфирия — это еще более редкое врожденное заболевание, наследуемое по аутосомнорецессивному типу. Молекулярная природа этой болезни точно неизвестна; установлено, однако, что для нее характерен определенный дисбаланс относительных активностей уропорфириноген-III- косинтазы и уропорфириноген-1-синтазы. Образование уропорфириногена I в количественном отношении значительно превосходит синтез уропорфириногена III — нормального изомера на пути синтеза гема. Хотя генетическое нарушение распространяется на все клетки, проявляется оно по неизвестной причине преимущественно в эритропоэтической ткани. Пациенты с врожденной эритропоэтической порфирией экскретируют большие количества изомеров типа I уропорфириногена и копропорфириногена; в моче оба этих соединения самопроизвольно окисляются в уропорфирин 1 и копропорфирин I — красные флуоресцирующие пигменты. Сообщалось о случае, когда наблюдалось небольшое повышение концентрации уропорфирина III, но отношение изомеров типа I и III составляло примерно 100:1. Циркулирующие эритроциты содержат большое количество уропорфирина I, однако наивысшая концентрация этого порфирина отмечена в клетках костного мозга (но не в гепатоцитах).

Вероятно, вследствие образования меньших количеств истинного предшественника гема, уропорфириногена III, и возникающего вследствие этого относительного дефицита гема в эритропоэтических тканях больных происходит индукция АЛК-синтазы. Эта индукция приводит к перепроизводству порфириногенов типа I. Наряду с усилением синтеза АЛК-синтазы и перепроизводством порфириногенов типа I повышаются образование и экскреция порфобилиногена и АЛК. Таким образом, на основе биохимических отклонений можно предсказывать появление клинических симптомов, сходных с теми, которые наблюдаются при ПОП, но помимо этого отмечается светочувствительность кожи,

обусловленная характером спектра поглощения порфириновых соединений, которые образуются в больших количествах. У пациентов отмечаются трещины на коже, часто наблюдаются гемолитические явления.

Наследственная копропорфирия—аутосомно - доминантное нарушение, обусловленное дефицитом копропорфнрнноген-оксндазы — митохондриального фермента, ответственного за превращение копропорфириногена III в протопорфириноген IX. Копро-порфириноген III в больших количествах удаляется из организма в составе фекалий, а также вследствие его растворимости в воде экскретируется в большом количестве с мочой. Как и уропорфириноген, копропорфириноген на свету и воздухе быстро окисляется, превращаясь в красный пигмент копропорфирин.

Ограниченная при этом заболевании способность к синтезу гема (особенно в стрессовых условиях) приводит к дерепрессии АЛК-синтазы. В результате наблюдается избыточное образование АЛК и порфобилиногена, а также других интермедиатов на пути синтеза гема, образующихся на стадиях, предшествующих наследственно заблокированному этапу. Соответственно у пациентов с наследственной копропорфирией обнаруживаются все признаки и симптомы, связанные с избытком АЛК и порфобилиногена, которые характерны для перемежающейся острой порфирии, но помимо этого у них имеется повышенная светочувствительность, обусловленная присутствием избыточных количеств копропорфириногенов и уропорфириногенов. При этом заболевании введение гематина также может вызвать по крайней мере частичную репрессию АЛК-синтазы и смягчение симптомов, обусловленных перепроизводством интермедиатов биосинтеза гема.

Мозаичная порфнрня, или наследственная фотокопропорфирия, является аутосомно-доминантным нарушением, при котором происходит частичное блокирование ферментативного превращения про-топорфириногена в гем. В норме это превращение осуществляется двумя ферментами, протопорфири-ногеноксидазой и феррохелатазой, локализованными в митохондриях. Судя по данным, полученным на культуре фибробластов кожи, у больных мозаичной порфирией содержание протопорфириногеноксидазы составляет лищь половину нормального количества. У пациентов с мозаичной порфирией наблюдается относительная недостаточность содержания гема в стрессовых условиях, а также дерепрессированное состояние печеночной АЛК-синтазы. Как отмечалось выше, повышенная активность АЛК-синтазы ведет к перепроизводству всех интермедиатов синтеза гема на участках перед заблокированной стадией. Таким образом, пациенты с мозаичной порфирией экскретируют с мочой избыточные количества АЛК, порфобилиногена, уропорфирина и копропорфирина, а с фекалиями выделяют уропорфирин, копропорфирин и протопорфирин. Моча больных пигментирована и флуоресцирует, а кожа чувствительна к свету так же, как и у больных поздней кожной порфирией (см. ниже).

Поздняя кожная порфнрня, вероятно, является наиболее распространенной формой порфирии. Обычно она связана с теми или иными поражениями печени, особенно при избыточном потреблении алкоголя или перегрузке ионами железа. Природа метаболического нарушения точно не установлена, но вероятной причиной является частичная недостаточность уропорфнрнноген - декарбоксилазы. Нарушение, по-видимому, передается как аутосомно-доминантный признак, но генетическая пенетрантность различна и в большинстве случаев зависит от наличия нарушений функций печени. В соответствии с предсказаниями моча содержит повышенные количества уропорфиринов типа I и III; в то же время экскреция с мочой АЛК и порфобилиногена наблюдается сравнительно редко. Иногда моча содержит весьма значительное количество порфиринов, придающих ей розоватый оттенок; при подкислении она чаще всего дает в ультрафиолетовой области розовую флуоресценцию.

Печень содержит большие количества порфиринов и поэтому сильно флуоресцирует, тогда как у эритроцитов и клеток костного мозга флуоресценция отсутствует. Главным клиническим проявлением при поздней кожной порфирии является повышенная светочувствительность кожи. У больных не наблюдается ни повышенной активности АЛК-синтазы, ни соответственно избыточного содержания в моче порфобилиногена и АЛК; это коррелирует с отсутствием острых приступов, характерных для перемежающейся острой порфирии.

Протопорфирия, или эритропоэтическая протопорфирия, по-видимому, обусловлена доминантно наследуемой недостаточной активностью феррохелатазы в митохондриях всех тканей; клинически эта болезнь проявляется как острая крапивница, вызываемая воздействием солнечных лучей. Эритроциты, плазма и фекалии содержат повышенные количества протопорфирина IX, а ретикулоциты (незрелые эритроциты) и кожа (при исследовании с помощью биопсии) часто флуоресцируют красным светом.

Печень, вероятно, тоже вносит вклад в повышение образования протопорфирина IX, однако экскреции с мочой порфиринов и их предшественников не наблюдается.

Приобретенная (токсическая) порфнрня может быть вызвана действием токсических соединений, таких, как гексахлорбензол, соли свинца и других тяжелых металлов, а также лекарственными препаратами, например гризеофульвином. Тяжелые металлы являются ингибиторами ряда ферментов в системе синтеза гема, включая АЛК-дегидратазу, уропорфириноген - синтазу и феррохелатазу.