8.9. Следствия из моделей для антиаритмических веществ

Результаты исследования математических моделей позволяют понять, как достигается антиаритмический эффект для ряда веществ и указать новые направления их поиска. Основной результат, лежащий в основе этих следствий, — важная роль нестационарных режимов и задержек (0) для возникновения источников спиральных волн. На рис. 101, а показано распространение импульса через неоднородность. Вдали от неоднородности скорость велика; на неоднородности скорость уменьшается значений после чего импульс либо выпадает, либо, миновав неоднородность, увеличивает свою скорость до

Возможность возникновения циркуляции волны определяется суммарным временем проведения (см. (8.14)), но время распространения (интеграл в зависит от гораздо сильнее, чем от Отсюда следует, что аптиаритмические вещества, влияющие на скорость, должны увеличить (рис. 101, а, б), а их влияние на стационарную скорость гораздо менее существенно — ее они могут как увеличивать, так и уменьшать. Последний эффект был обнаружен экспериментально и долгое время оставался непонятным.

Антиаритмический эффект веществ первого класса. Механизм действия многих противоаритмических веществ не ясен. Например, большая группа веществ уменьшает максимальную скорость деполяризации (первый класс, по Вильямсу [18]). Сейчас в литературе нет однозначных объяснений, почему уменьшение должно приводить к антиаритмическому эффекту: уменьшение ведет к уменьшению скорости распространения и уменьшению длины волны (так как ), что должно бы приводить к аритмогенному эффекту вместо антиаритмического.

Математические модели подсказывают следующую гипотезу. Как мы только что упоминали, важно увеличить а не На рис. 102, а показана следующая из моделей типичная зависимость скоростей от параметра При уменьшении происходит уменьшение скорости но одновременно увеличивается

Рис. 101. Антиаритмическое вещество может как увеличивать так и уменьшать стационарную скорость

Показана зависимость скорости от расстояния хпри распространении через участок с повышенным порогом (в окрестности точки Сплошная кривая — контроль, пунктир — под действием антиаритмичеекого вещества. В обоих случаях антиаритмик увеличивает скорость время распространения импульса зависит от гораздо сильнее чем от

Рис. 102. Различные способы достижения антиаритмического эффекта Сплошная кривая — устойчивая стационарная скорость пунктирная — неустойчивая скорость. Антиаритмический эффект (увеличение достигается: а — за счет уменьшения максимальной скорости деполяризации (переход от при переходе от кривой 1 к кривой 2. Здесь не требуется опасного подавления возбудимости мембраны (уменьшения

(рис. 102, а); это и может объяснять аптиаритмический эффект веществ первого класса.

Приведенный вывод пока не проверен экспериментально. Он основан на соображении о том, что, хотя неустойчивая скорость не реализуется в стационарном режиме, она является приближенной оценкой нижней границы для (если скорость импульса окажется меньше, чем импульс выпадет).

Антиаритмические воздействия, не уменьшающие возбудимость. Качественно так же, как и от скорость в моделях зависит и от других параметров, характеризующих возбудимость: при уменьшении возбудимости падает по растет. Это может объяснять, почему для многих антиаритмических веществ обнаружено понижение возбудимости (рост порогов). Однако понижение возбудимости — опасное воздействие. Нельзя ли увеличивать не понижая возбудимости?

Такой эффект иллюстрируется на рис. 102, б. Выяснить, изменение каких параметров может приводить к такому эффекту, - интересная задача для исследования на модели уравнений в частных производных.

Параметр Как уже отмечалось, вместо которое экспериментально измерять не удается, удобной оказалась другая величина — латентность (точнее, ее соотношение с рефрактерностью характеризуемое параметром . В моделях уменьшение оказалось эффективным антиаритмическим воздействием; в эксперименте хорошо описывало как уязвимость в норме, так и эффекты веществ.

Любопытно, что исследованные вещества обладают разными механизмами действия и принадлежат к различным классам по классификации [18]. То, что они уменьшают один и тот же параметр означает, по-видимому, что уменьшение характеризует конечный результат их действия — блокирование уязвимости.

Параметр показывает, что для поиска противоаритмических веществ кроме хорошо известного пути, связанного с увеличением рефрактерности [16], имеется еще один путь — уменьшение максимальной латентности .

В заключение отметим, что направление, начатое Винером — анализ моделей возбудимых сред, позволило развить представления о фундаментальных механизмах распространения волн возбуждения и о механизмах сердечных аритмий. Спиральные волны — ревербераторы — их возникновение, размножение и гибель позволили объяснить многие важные явления в сердечной ткани: уязвимость, одиночную или кратную экстрасистолию, фибрилляцию, феномены «критической массы фибрилляции и спонтанного прекращения фибрилляции. Стало возможным выяснить условия возникновения микрореентри и устранить парадоксы, связанные с возникновением и развитием фибрилляции на участках малого по сравнению с длиной волны X размера; проанализировать параметры, контролирующие уязвимость и фибрилляцию. На основе анализа выделены параметры, которые хорошо коррелируют с аритмогенными и антиаритмическими эффектами исследуемых веществ. Полученные результаты дают ключ для понимания механизмов конечных эффектов действия сердечных антиаритмических препаратов и могут послужить основой для их направленного поиска.

В части III книги описаны результаты, полученные при исследовании достаточно простых моделей возбудимых сред. Дальнейший прогресс ожидается от углубления анализа и перехода на уровень изучения ионных токов. Отметим, что анализ, основанный только

на использовании вычислительных машин, представляется малоперспективным; интересных результатов можно ожидать от качественных методов анализа, развитых, например, в теории колебаний [8, 69—77]; их первые применения к исследованию механизмов сердечных аритмий описаны в работах [9, 54]. Из задач, вполне созревших для использования этих методов, можно отметить качественный анализ источников спиральных волн и их характеристик или анализ параметров, контролирующих минимальную скорость для стационарных [10, 77] и нестационарных режимов. Исследование распространения волн возбуждения в средах типа сердечной ткани представляется многообещающим для специалистов в области нелинейных дифференциальных уравнений с частными производными. Полученные на простых моделях результаты скорее всего лишь прототипы будущих интересных теорем.