13.5. Ультразвук при лечении рака

Первое упоминание о возможности применения ультразвука для воздействия на раковую опухоль содержалось в заметке, опубликованной в журнале «Nature» в 1933 г., в которой утверждалось, что специфическое воздействие на карциному Эрлиха отсутствовало [86]. С этого момента энтузиазм, связанный с возможностью применения ультразвука как противоопухолевого агента, начал колебаться, отражая в основном популярность гипертермии.

На протяжении ряда лет вплоть до 1949 г. несколько групп иследователей изучали возможность применения ультразвука в онкологии как самого по себе, так и в сочетании с рентгеновским облучением. В 1944 г. появилась первая работа об успешном применении ультразвука при лечении опухолей (кожных метастазов) у человека [47]. В 1949 г. на конференции в Ерлангене (Германия) ученые пришли к заключению, что чрезмерный энтузиазм по поводу перспектив использования ультразвука в онкологии не подтвержден клиническими данными и что «применение ультразвука необходимо прекратить» [58]. После этого исследовательский пыл в этом направлении несколько угас.

Оживление интереса к использованию при терапии рака тепла как самого по себе, так и в сочетании с рентгеновским облучением или химиотерапией [23], снова возбудили интерес к лечению опухолей ультразвуком.

Исследования начались в трех направлениях, а именно в применении ультразвука самого по себе, а также возможности его использования совместно с ионизирующим облучением или с противоопухолевыми лекарственными веществами.

Нет сомнений, что ультразвук достаточной интенсивности может нагреть любую локализованную область ткани до используемых в гипертермии температур (больше 42° С, см. разд. 12.1.2). С технической точки зрения преимущество ультразвука перед электромагнитным нагревом состоит в том, что выделение энергии в среде может быть лучше локализовано, при необходимости используя фокусировку. Способы достижения требуемых распределений температур рассматривались в гл. 2 и в нескольких обзорных статьях (см., например, [35, 49]). Они основаны на использовании системы линз, вогнутых преобразователей, системы зеркал, скрещивающихся звуковых пучков и сфазированных антенных решеток. Нужное распределение температур зависит от размера и формы опухоли, подвергаемой лечению, и ее местоположения в теле. В целом задача состоит в том, чтобы равномерно нагреть весь объем опухоли до некоторой постоянной температуры при условии, чтобы температура нормальной ткани поддерживалась на физиологически приемлемом уровне. На практике опухоль нагревают до некоторой приемлемой минимальной температуры; при этом часть окружающей нормальной ткани трже нагревается, поскольку очень важно, чтобы температура на периферии опухоли также достигала гипертермического уровня. Широкий набор необходимых распределений температур означает, что методика нагрева должна быть чрезвычайно гибкой. Температуры должны измеряться точно, что делают инвазивно с помощью термойдрных датчиков.

Есть указания на то, что кроме чисто температурного действия ультразвук может обладать и некоторым цитотоксическим эффектом. Ли с соавт. [64] и тер Хаар с соавт. [37] показали это, облучая in vitro клетки, которые поддерживались при гипертермической температуре. Обнаружено, что потеря репродуктивной способности, как показано экспериментами с клонированием, в облученных образцах была больше, чем в образцах, нагретых обычным способом (рис. 13.5, а). Механизм гибели клеток неизвестен, хотя Мортон с соавт. [69] показали, что с теплом или кавитацией его природа не

Рис. 13.5а. Влияние ультразвука частотой 3 МГц и интенсивностью и нагрева до 43° С на выживаемость клеток in vitro: 1 - нагрев; 2 — нагрев плюс ультразвук.

Рис. 13.56. Рост многоклеточных сфероидов после выдержки их в течение 60 мин при 43° С: 1 — с одновременным облучением ультразвуком; 2 — без ультразвука; 3 — контроль, выдержка 60 мин при 37° С.

связана. Подобное явление наблюдалось и у многоклеточных сфероидов (рис. 13.5 6). Это характеризует влияние ультразвука на клетки, находящиеся при гипертермических температурах. Воздействие ультразвука при температуре в 37° С и тех же прочих условиях не влияет на степень выживаемости клеток.

Данные о синергизме, т. е. о совместном действии ультразвука и рентгеновского облучения несколько противоречивы. Первые сообщения Вебера [94, 95] указывали на то, что если ультразвук применяется в комбинации с рентгеновскими лучами как в карциноме Уокера у крыс, так и для некоторых опухолей у человека (в основном облучались базально-клеточный рак и плоскоклеточная

карцинома), то доза радиотерапии может быть уменьшена на 30—40% по сравнению с применением одной только радиотерапии. Использование одного только ультразвука никакого эффекта на опухоли не оказывает.

Другие исследователи обнаружили, что эффективность применения ультразвука в комбинации с рентгеновским облучением может зависеть от вида опухоли [93], и в некоторых случаях может отсутствовать [9]. Возможно, что эффект зависит как от радиочувствительности опухоли, так и от распределения температуры, достигаемого внутри опухоли. Если опухоль не прогрета однородно, то возможно, что минимальная достигнутая температура и определяет успех лечения [39].

Изучение совместного использования ультразвука и химиотерапевтических агентов также породило множество противоречивых результатов. Первое предложение использовать ультразвук совместно с азотистым ипритом (мехлорэтамином) было высказано Хиллом [43] в 1967 г. Однако этого совместного эффекта не было найдено. Тем не менее девять лет спустя Кремкау с сотр. [57] обраружил, что если мышам ввести опухолевые клетки (лейкемии L 1210), которые были обработаны in vitro до инъекции ультразвуком и азотистым ипритом, то эти мыши жили дольше, чем при введении клеток, обработанных только одним из агентов. В подобных же экспериментах с другими лекарственными веществами 5 из 10 вызывали подобное же увеличение, но никакого объяснения этого явления так и не было обнаружено. Было предположено, что присутствие этих цитотоксических агентов препятствует пораженным клетках восстанавливать повреждения, вызванные ультразвуком, и наоборот [58]. По своей природе механизм этого явления может быть частично тепловым.

Если ультразвук используется как средство гипертермии в комбинации с химиотерапевтическими веществами, то при выборе подходящих лекарственных препаратов должно быть принято во внимание несколько факторов. Препараты должны быть более цитотоксичными при гипертермических температурах, чем при 37° С, и должны активироваться в пределах опухоли. Только в этом случае избирательный нагрев опухоли может дать терапевтический эффект. В результате исключается использование в этих целях, например, циклофосфамидов, которые активируются в печени [62].

Очень трудно вынести общее заключение об эффективности применения ультразвука в терапии рака. Результаты Вебера, приведенные на рис. 13.6, показывают значительное увеличение

Рис. 13.6. Данные Вебера [95], показывающие, что совместное действие ультразвука и рентгеновских лучей на опухоли крыс более эффективно, чем их действие по отдельности; 1 — контроль; 2 — ультразвук; 3 — рентгеновские лучи; 4 — рентгеновские лучи плюс ультразвук.

эффективности рентгеновского облучения в комбинации с использованием ультразвука. При лечении поверхностных новообразований у людей [38] у 12% обнаружена полная регрессия, у 42% — частичная регрессия, а у 46% не наблюдалось никакой реакции. Наилучшие результаты лечения отмечались в случае плоскоклеточной карциномы головы и шеи. На рис. 13.7 представлены обобщенные результаты по воздействию на рост опухолей, взятые из литературных источников до 1979 г. Кажется логичным предположить, что если клетки опухолей чувствительны к теплу, то эти опухоли можно успешно лечить с помощью ультразвука. Не исключено, что и другие виды опухолей можно лечить, если нетепловые эффекты ультразвука приводят к их регрессии.

Очевидно, что ультразвук может играть важную роль в гипертермическом лечении опухолей. Методика нагрева поверхностных опухолей, расположенных на глубинах меньше 3—4 см, уже существует и используется в повседневной клинической практике в некоторых медицинских центрах. Тем не менее необходимы дальнейшие исследования механизма воздействия и развитие приборного обеспечения для создания надежных воспроизводимых методик нагрева глубоко расположенных опухолей. В общем, следует надеяться, что

Рис. 13.7. Диаграмма, показывающая реакцию опухолей различного типа на ультразвуковую терапию [58]. А составляет либо 1 либо 3 суток в зависимости от типа опухоли. Диаграмма демонстрирует разброс реакций, о котором сообщалось в литературе.

если возможно осуществить ультразвуковое сканирование опухоли, то можно будет и ее нагреть.

Биофизика гибели клеток под воздействием ультразвука при повышенных температурах слабо изучена. По-видимому, всякий раз, когда проявляется нетепловой механизм взаимодействия, он оказывается вторичным по отношению к тепловому эффекту. Если это так, то наружные клеточные мембраны, по-видимому, являются наиболее вероятной мишенью разрушающего действия ультразвука. Это может быть особенно важным при совместном использовании нагрева и других противоопухолевых агентов. Механизмы такого комбинированного действия требуют дополнительных исследований, и, как только они станут известны, появится возможность заранее определять условия ультразвукового воздействия, которые позволят достичь максимальной противоопухолевой эффективности ультразвука.

Литература

(см. скан)

(см. скан)

(см. скан)

(см. скан)

(см. скан)

(см. скан)