14.6. Синтезы стероидов

Стероиды представляют интерес для химика-органика с начала 1930-х годов, когда впервые была предложена правильная структура холестерина. Сначала это были попытки (получить столь важные молекулы в лабораторных условиях в качестве проверки искусства синтеза и для подтверждения структуры, установленной главным образом путем деградации. Позднее, по мере возрастания значения многих стероидов как лекарственных препаратов, стало необходимым пополнить количество этих веществ, выделяемое из природного сырья. Для решения этой последней задачи нет необходимости исходить из простых материалов, как в случае полною синтеза: можно использовать имеющиеся в изобилии природные стероиды (например, сапогенины, полученные из растительных гликозидов), которые содержат многие из желаемых структурных признаков и могут быть превращены в важные для медицины прогестерон и кортизон в результате небольшого числа стадий с высокими выходами.

14.6.1. Полный синтез кортизона

В качестве примера рассмотрим синтез кортизона (50), поскольку он не только демонстрирует один из способов, используемый для построения стероидной циклической структуры 51, но также показывает, как с помощью тщательного подбора реагента и условий реакции могут осуществляться селективные превращения:

В некотором смысле трудно использовать подход на основе расчленения, чтобы решить, какой способ может обеспечить самый короткий и эффективный путь синтеза кортизона. Поэтому мы изложим способ полного синтеза кортизона (см. схему 14.1), а затем прокомментируем отдельные стадии и технику проведения синтеза.

(кликните для просмотра скана)

Схема 14.1

Первая стадия—реакция Дильса — Альдера (разд. 7.2.1) с 3-этоксипентадиеном-1,3, в которой, как и следовало ожидать, образуется син-аддукт через выгодное эндо-переходное состояние. Образованные таким образом циклы становятся циклами продукта, а енолэфирная часть молекулы должна быть превращена в жетон, который далее использован в реакции аннелирования по Робинсону для образования цикла А. Перед образованием кетона должны быть восстановлены двойная связь и карбонильные группы. При этом важно сохранить на этой стадии стереохимию в точках сочленения циклов. Поэтому для восстановления двойной связи предпочитают использовать каталитическое гидрирование, а не растворяющийся металл (разд. 8.7); это приводит к тому, что енолэфирная двойная связь остается незатронутой. После этого для восстановления карбонильных групп используют алюмогидрид лития, получая диол (52). Это вещество очень чувствительно к кислоте и влаге, и поэтому в присутствии водной уксусной кислоты енольный эфир гидролизуется в кетон (53). Катализируемое основанием присоединение продукта 53 к бутенону проходит, как и можно ожидать, через карбанион, образующийся у более замещенного -углеродного атома с наименее

затрудненной стороны кетона 53 (разд. 5.1.5), и приводит к образованию-54;

Рассмотрим теперь ход синтеза. Циклы А, В, С уже построены. Циклы содержат функциональные группы и являются ненасыщенными, как это и нужно для заданной молекулы, за исключением того, что сочленение циклов —цис, а не транс, как в кортизоне. Цикл С содержит кислородный заместитель при атоме углерода, который в кортизоне превращается в карбонильную группу при Другая гидроксильная группа в цикле С находится в том положении, где должно образоваться сочленение Тактически легче получить цикл если гидроксильная группа окислена в кетонную, и карбонильную группу при необходимо защитить для того, чтобы предотвратить ее участие в катализируемых основанием реакциях, осуществляемых в цикле А.

Защитить карбонильную группу при можно известным путем — образованием ацеталя с использованием этиленгликоля (разд. 10.6). Следует отметить, что происходит перемещение двойной связи, но, как мы увидим позже, в конце синтеза при снятии защиты регенерируется -ненасыщенный кетон. Чтобы этого не произошло, на более ранних стадиях при всех проводимых реакциях необходимо избегать условий, в которых

может произойти кислотный гидролиз (т. е. кислую водную среду).

Первой задачей является теперь окисление гидроксильной группы, содержащейся в цикле С на месте будущего соединения Этого можно достичь, если провести окисление методом Оппенауэра (разд. 9.3.1.2) с использованием изопропилата алюминия в циклогексаноне (акцептор гидрида) и бензоле. Циклогексанон часто заменяет ацетон в реакциях окисления по Оппенауэру для того, чтобы можно было использовать немного более высокие температуры. Основные условия окисления по Оппенауэру вызывают эпимеризацию на одном углероде -положении к заново образованной карбонильной группе), участвующем в сочленении циклов это приводит к возникновению требуемой транс-конфигурации в данном сочленении. Следует также отметить, что наиболее затрудненный спирт (из которого будет образовываться С-11-карбонильная группа кортизона) остается незатронутым. Продукт окисления по Оппенауэру (55) имеет карбонильную группу с ее -мета-леновой группой в том положении, где в дальнейшем произойдет сочленение циклов.

Первая из групп, которую следует ввести в -метиленовое положение, — это метальная группа. Используя короткое время реакции и ограниченные количества сильного основания (трет-бутилата калия) для сведения к минимуму диметилирования, лолучают приемлемый выход (20%) соединения 56. Это алкилирование проводят в условиях кинетического контроля, выражающегося в реакции через наименее замещенный енолят. Второе алшлирование, с использованием трет-бутоксида калия и металлшшодида, приводит к введению части зарождающегося цикла Как мы увидим в дальнейшем, только метиленовая группа, выделенная жирным шрифтом, становится частью цикла Три оставшихся атома углерода образуют боковую цепь. Выделенный курсивом углерод является в действительности частью скрытой карбонильной группы.

Еще два атома углерода, необходимые для построения цикла D, будут введены присоединением реактива Гриньяра к карбонильной группе, причем на этой стадии нежелательно присутствие гидроксильной группы. Ее окисление в карбонильную группу с помощью комплекса оксида хрома (VI) с пиридином (разд. 9.3.1.1) — шаг, который на первый взгляд лишь вносит ненужное усложнение. Однако подход к этой карбонильной группе настолько затруднен, что она не подвергается действию реактива Гриньяра. Основная часть образовавшегося продукта реакции Гриньяра имеет приведенную конфигурацию (т. е. аксиальную ОН-группу), и образуется лишь малое количество экваториального изомера. Действие очень слабой кислоты приводит к тому, что гидроксиацетиленовый эфир превращается в -ненасыгценный сложный эфир, при этом защитная группа остается нетронутой. Кроме того, образуется некоторое количество -гидроксиэфира, который дегидрируется в -ненасыщенный сложный эфир:

Следующая стадия образования цикла включает, во-первых, восстановление сопряженной углерод-углеродной двойной связи таким образом, чтобы затем образовалась нужная конфигурация конструируемого сочленения циклов. Во-вторых, подготавливаются функциональные группы, нужные для циклообразования между метиленовой группой и сложноэфирной (выделены жирным шрифтом) для образования насыщенного пятичленного цикла:

Для этого прежде всего в мягких условиях гидролизуют сложный эфир, последующее восстановление проводят в две

стадий. Этот процесс, как было установлено, приводит к получению нужной конфигурации. Первой восстанавливается карбонильная группа при действии борогидрида натрия; при этом образуется, как можно ожидать, наиболее стабильный изомер (с экваториальной гидроксильной группой) (разд. 8.4.3.1). Двойную углерод-углеродную связь восстанавливают с помощью растворяющегося металла; при этом также происходит образование наиболее стабильного изомера (разд. 8.7) в данном случае изомера с экваториальной карбоксиметиленовой группой. Вслед за этим карбоновую кислоту восстанавливают в первичный спирт, а последний превращают в тозилатный эфир. Это обеспечивает создание электрофильного углерода с хорошей уходящей группой и, следовательно, определяет фрагмент, по которому будет реагировать карбанион. Далее необходимо генерировать карбанион по углеводу, обозначенному в формуле жирным шрифтом. Для этого следует освободить скрытую карбонильную группу (пока она существует в виде выделенной курсивом метиленовой группы).

Карбонильная группа при регенерируется первой при использовании комплекса оксида хрома (VI) с пиридином. Превращение алкена в кетон проводят, используя оксид осмия (VIII) (который дает -диол) с последующим расщеплением гликоля периодатом (разд. 9.3.2). Получающийся метил-кетон (57) циклизуется в соединение 58 действием метилата натрия. Он имеет неправильную конфигурацию при однако эпимеризуется в 59 при действии слабого основания в метаноле. При этом следует отметить, что 59 представляет собой -кетопрогестерон, в котором карбонильная группа при защищена в виде диоксолана. Синтез самого прогестерона будет рассмотрен в следующем разделе.

Кроме регенерации карбонильной группы при на оставшихся стадиях синтеза метилкетон должен быть превращен в

гидроксиметилкетон и должна быть введена гидроксильная группа при

Для того чтобы метильную группу перевести в гидроксиметильную, необходимо ее активировать. Для этого проводят реакцию с диэтилоксалатом, катализируемую основанием, и после гидролиза получают соединение . Метиленовая группа теперь такая же, как в -дикетоне, и поэтому ее можно иодировать, используя иод и слабую щелочь. Затем иодид подвергают нуклеофильному замещению действием ацетата калия. В ходе этой реакции также отщепляются и и получается ацетоксиметильное соединение . Затем кетонную боковую цепь переводят в циангидрин, который дегидрируют, используя для этого оксихлорид фосфора и получая соединение . Следует отметить, что циангидрид удается получить селективно, поскольку карбонильная группа малоактивна. Гидроксилирование двойной связи в соединении под действием перманганата калия с наименее затрудненной стороны молекулы приводит к образованию шдроксициангидрина. При действии на гидроксициангидрин разбавленного раствора поташа и освобождении карбонильной группы при действием кислоты образуется ацетат кортизона (63). Общий выход в этом синтезе составляет около 0,01%.

он

Кортизон (50) может быть получен из ацетата кортизона, если подвергнуть последний гидролизу в слабощелочной среде в водном метаноле).